弥漫性轴索损伤的诊断和治疗进展

牛德营，高康，王志兴，翟乃池

(滨州医学院附属淄博市中心医院，山东淄博255036)

弥漫性轴索损伤(DAI)是颅脑损伤的一种重要形式，主要发生于大脑灰、白质交界处、左右大脑半球之间的胼胝体和大脑与小脑之间的脑干上端［1］;其基本病理表现为神经轴索弥漫性损伤、胼胝体及上脑干背侧局灶性损伤，即DAI三联征［2］。DAI患者最突出的临床特点是伤后原发性昏迷，表现为去大脑强直或去皮层强直，意识恢复较慢［3～5］。研究显示，重型颅脑损伤患者中DAI占20%，颅脑死亡患者中DAI占29% ～43%［2］。由于缺乏特异性的早期诊断方法和治疗手段，目前DAI的致残率和病死率都很高。近年来，随着诊断技术和方法的不断改进，DAI的诊断取得了明显进步;一些特异性作用于DAI病理生理过程的药物也应用于临床。现将DAI的诊断和治疗进展综述如下。

1 DAI的发病机制

DAI可分为原发性损伤和继发性损伤。原发性损伤是指在剪切力的作用下，脑组织中不同密度的部位产生移位，引起原发性轴索和微血管断裂。继发性损伤是指在伤后数小时至数十天内由创伤诱发的轴索局部变性，经过一系列复杂的病理生理学过程，渐进发展至轴索断裂，也称为轴索的2次切割［6］。2次切割学说认为，尽管在伤后几小时内受损神经细胞仍能保持其结构完整性，但其细胞内部迅速发生变化，包括细胞器形态变化、细胞骨架溶解、轴浆运输障碍等。在这些变化后，只有少量细胞可以修复其生物学功能，绝大部分细胞发生坏死［7］。研究表明，继发性轴索损伤机制涉及一系列病生理过程，其中Ca2+介导的蛋白水解通路的激活是导致轴索断裂的关键环节［8］。在有髓神经纤维中，损伤时的剪切力可造成轴膜的损伤，形成多孔结构，导致局灶性轴膜通透性变化，引起原发性Ca2+内流，细胞内Ca2+浓度升高激活钙蛋白酶，降解微管蛋白、微管相关蛋白等细胞骨架蛋白［9］，轴膜的完整性被削弱，从而继发持续的不可逆的通透性变化，最终导致整个损伤轴索节段改变，形成级联放大效应［10］。

2 DAI的诊断

2.1 影像学诊断 DAI的影像学诊断方法主要包括CT和MRI。由于CT图像不能直接显示脑内白质纤维的损伤，所以其在DAI的诊断中具有明显的局限性。近年来MRI技术的巨大发展使其在DAI的诊断及病情判断方面发挥了重要作用。MRI可分为常规MRI和功能MRI。常规MRI信号特点取决于DAI是非出血性还是出血性。临床多数DAI病灶为非出血性，T1WI呈等低信号，当合并出血灶时显示不均，但能够清晰区分水肿灶与出血灶［11］。T2WI对于非出血性病灶显示明显优于T1WI，呈高信号。流动衰减反转恢复序列及T2WI在显示轴索断裂所致的脑水肿时表现为高信号。出血病灶信号取决于各时期的化学变化，可出现不同的信号改变。

广义的功能MRI包括多种成像序列，如磁敏感加权成像(SWI)、弥散加权成像(DWI)、弥散张量成像(DTI)等。这些成像技术在临床检查中各具优劣势，在DAI的诊断中可发挥优势互补作用。① SWI是近年来发展起来的一种用于检查组织磁场属性的高分辨率3D梯度回波成像新技术，原理是利用血样水平依赖效应和组织之间磁敏感性差异来成像。由于DAI损伤常呈小灶性广泛弥漫性出血，常规MRI难以显示针尖大小的出血灶;但对于SWI而言，血红蛋白的代谢产物大都是顺磁性物质，这些物质即使在较小浓度时依然可以利用SWI技术检测出来，一次SWI能够显示出弥漫微小的出血灶，并且可明确出血灶数目、大小及位置，从而更加精确地评估DAI预后［12］。② DWI主要以组织中水分子的扩散能力不同为成像基础，它可以反映脑组织中水分子的弥散运动程度。DWI是目前成像速度最快而且是惟一能够在活体上检查到水分子扩散运动受限的序列，最显著的特点是成像速度快，不受患者烦躁情绪的影响。DWI对诊断非出血性DAI敏感性高。崔明惠等［13］研究表明，DWI对非出血性 DAI的检出率明显高于其他影像学方法，DWI能较常规MRI更早、更准确地显示DAI病灶信号变化，而且DWI显示的DAI损伤灶体积和数量与预后明显相关。③ DTI是在DWI基础上发展起来的MRI技术，其可通过检测水的扩散能力实现对活体组织结构完整性和连贯性的评价，利用DTI进行的白质纤维束示踪成像(FT)技术可以重建出白质纤维束的结构位置和走形方向［14］。FT是目前世界上惟一能在活体上进行的无创神经纤维成像技术。陈增爱等［15］研究发现，FT在神经纤维损伤病变的诊断中具有重要作用。DTI不仅可用于判断DAI引起的白质纤维束的损害程度及范围，而且在观察DAI早期微观神经病理变化方面也具有优势［15］。

2.2 生物标记物 脑白质纤维受损后的生化级联反应和修复反应过程中会出现多种蛋白质的变化，这些蛋白质的变化与DAI的发生紧密相关，对早期诊断 DAI及制定治疗策略有重要意义［16，17］。DAI生物标记物可分为原发性损伤和继发性损伤的生物标记物。DAI原发性损伤过程中的生物标记物主要有神经微丝(NF)的3种亚型，即轻链蛋白(NF-L)、中链蛋白、重链蛋白(NF-H)，以及微管相关的TAU蛋白(MAP-TAU)。NF的这3种蛋白亚基共同参与细胞骨架的建立和轴浆的运输［13］。NF结构变化是轴索损伤最早、最有特征性的表现形式，它是轴索肿胀的始动因素。NF-L是对DAI最敏感的亚基，伤后0.5～2 h即可在脑脊液中检测到其降解产物［18］。NF-H降解与Ca2+超载有关，其浓度与轴索损伤程度及受损神经元的数量呈正相关。DAI患者血清NF-H降解产物的浓度曲线呈双峰状，峰值分别出现在伤后12 h和2 d，但伤后2 d的峰值较12 h的峰值高，间接说明继发性轴索损伤的危害更大［18，19］。MAP-TAU 是一种细胞骨架蛋白，主要分布于轴索中，参与快速顺向的轴浆运输，与微管结合稳定。DAI发生后MAP-TAU与轴索脱离，其酶解产物可以在体液中检测到，故MAP-TAU水平变化可以间接反映轴索损伤程度［20］。

DAI继发性损伤过程中的生物标记物主要为β-淀粉样前体蛋白(β-APP)。β-APP是一种跨膜蛋白，主要作用为促进轴突生长和保护神经元免受兴奋性氨基酸损害。正常情况下，体内β-APP表达量极少，但在轴索断裂后，神经元合成β-APP明显增加［21］，β-APP水平变化对 DAI的诊断具有重要价值。β-APP的衔接蛋白EF-65，其表达量在DAI后1、24 h呈双峰曲线，其表达量的增加可以调整β-APP向神经元表面转运和诱导β-APP累积。虽然尚缺乏DAI患者的研究数据，但EF-65 mRNA有可能成为敏感、特异的 DAI早期诊断性生物标记物［22］。

3 DAI的治疗

DAI是一个渐变性的病理过程，其发病机制复杂，病情进展较快，如何制定有效的治疗策略是临床工作中的重点。DAI最终结局为轴索断裂及神经细胞失联，尽早干预才能最大限度保护未受损细胞，甚至促进受损细胞的功能恢复。长期以来临床上对于DAI的治疗一直缺乏特异性，效果也差强人意。近年来，研究人员发现了一些能特异性作用于DAI病理生理过程的药物，为DAI的治疗打开了新的思路。例如，钙依赖性酶抑制剂他克莫司和环孢素A，二者属于结合蛋白质家族的免疫抑制剂，均可以选择性抑制钙调神经磷酸酶的激活，阻止Ca2+介导的神经纤维变性坏死，从而发挥保护轴索的作用［23］。MDL-28170为高选择性的肽醛类钙蛋白酶抑制剂，动物实验证实其可以起到保护神经胞体结构的功能［24］。胍丁胺是一种脑内合成的神经递质，作为一种兴奋性氨基酸受体拮抗剂，对NMDA受体有拮抗作用，动物实验表明其可以促进大鼠轴索损伤的恢复;一氧化氮(NO)是人体内一种重要的细胞因子调节剂，胍丁胺为NO内源性调节剂之一，可以抑制一氧化氮合酶的功能，从而保护神经元细胞。此外，神经节苷脂、维生素D3、垂体腺苷酸环化酶激活肽等对DAI的预后也有积极的作用［25］。综上所述，近年来DAI诊断及治疗方面取得了明显进步，但离临床及患者预期尚远，今后我们将从微观研究入手，从改善DAI患者整体预后出发，进一步探索特异性的诊断及治疗方法。

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