非霍奇金淋巴瘤标准化诊断与综合治疗方案的临床实践



非霍奇金淋巴瘤标准化诊断与综合治疗方案的临床实践

刘丽萍，冉学红

(潍坊市人民医院，山东潍坊261041)

1技术要点

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一组异质性淋巴组织恶性肿瘤，异质性主要与病理组织类型、免疫学表型、染色体核型、年龄、肿瘤负荷以及治疗方案的选择等有关。鉴于NHL的生物学行为、病理学形态及临床特征具有高度异质性，2001年世界卫生组织(WHO)提出了淋巴造血组织肿瘤新的分类，新分类改变了以往单纯以病理形态为依据的淋巴瘤分类格局，形成以病理形态为基础，结合免疫分型、分子生物学和临床风险指数等综合因素对NHL患者预后进行评估，并以此指导临床治疗。

2培训内容

2.1NHL分型特点NNHL主要发生于淋巴结内；淋巴结外NHL以胃肠、咽环、鼻腔发生率最高，其次为皮肤、结缔组织、骨、乳腺、中枢神经系统等。原发性胃肠道淋巴瘤是最常见的结外淋巴瘤。国内原发性胃肠道淋巴瘤发生于小肠最多见，而胃的发生率明显低于欧美国家。50～60岁高发，临床表现与其他胃肠道肿瘤相似。临床认为胃淋巴瘤较肠淋巴瘤比例高，胃淋巴瘤中均为B细胞淋巴瘤，其中MALT最多见。T细胞淋巴瘤较欧美国家发病率高，以结内发生多见，其中又以颈部淋巴结最多。鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)是一个独立的疾病类型，以亚洲及中美洲国家多见，北美及欧洲国家少见。

2.2预后因素NHL的病理类型，即组织和细胞学特征，往往表明它是否为侵袭性，这是依照病理类型区分惰性与侵袭性的根据。所以，通常把起源于前体B或T细胞的淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病(LBL)和起源于成熟阶段的各类型淋巴瘤、ALK阳性间变大T细胞性淋巴瘤以外的外周T细胞性淋巴瘤等归于侵袭性NHL。但判定临床上患者是否为侵袭性还应结合其临床特征，包括症状、体征和辅助检查结果，比如年龄、一般状况、受累部位、瘤块大小和LDH等。多数学者认为，一般情况差、肿块>10 cm、≥2处结外器官受侵、伴发热及盗汗、体质量减轻、乳酸脱氢酶(LDH)升高和高龄为主要预后不良因素。1993 年，欧美国家提出的IPI(包括年龄、LDH、PS、分期和结外病变数)对判断NHL的预后有非常重要的指导意义，并已经广泛应用于中高度恶性NHL的预后。NHL的生存率与年龄、临床分期、病理类型、免疫分型、首发部位、症状体征、治疗情况等诸多因素相关，故NHL的早期诊断、病理分型、早期治疗是提高疗效与预后的关键。一般来说，A症状者预后较B症状者好；临床分期Ⅰ/Ⅱ期患者预后较Ⅲ/Ⅳ期患者好；化疗患者较未化疗患者预后好。因此分析各类型淋巴瘤独立的预后因素，结合免疫组化以及基因组学研究，将更能准确指导个体化治疗及判断预后。 NHL患者血清LDH活性往往增高，这与肿瘤细胞糖酵解作用加强有关。恶性程度高的患者，病程进展更快，LDH明显高于恶性程度较低的患者。IPI采用NHL初诊患者LDH大于参考值作为预后不佳的指标，无论临床分期早晚LDH升高都提示预后不良。

2.3治疗方案的选择NHL具有跳跃性侵犯及较多结外侵犯的生物学行为，给治疗带来困难，疗效也远不如HL。低度恶性者多发生于高龄患者，半数以上进展缓慢，早期(Ⅰ/Ⅱ期)采用局部放疗，扩大放疗区域或联合化疗均取得较好疗效。晚期(Ⅲ/Ⅳ期)低度恶性淋巴瘤的治疗仍存在争议，有学者主张积极治疗，原因是低度恶性NHL在一定时间内可转化为恶性程度较高的类型。有学者主张观察病情，推迟治疗，待病情进展累及主要器官后再予姑息化疗，以免过度治疗引发感染等并发症。中度恶性NHL常有微小病灶播散到远处，治疗上采用全身化疗，受侵部位加或不加放疗，是其标准的治疗模式。高度恶性NHL进展迅速，常在治疗过程中播散，且易侵犯中枢神经系统及骨髓，应予积极全身化疗，用较强化疗方案，甚至初治时即选用干细胞移植保驾下的大剂量化疗。如果患者的病变广泛，或由于其他预后因素如分层、接受治疗的方便性和医疗费用等，使得患者只适于单纯化疗，在这种情况下，8个周期CHOP-14即可。6个和8个周期CHOP-14的3年生存率几乎相同(67．7%和66．0%)，但8个周期的3年无进展生存率为53.0%，而6个周期的为47.2%，这种改善具有统计学意义。同时,利妥昔单抗的出现改变了部分类型NHL的治疗标准。

随着新的WHO恶性淋巴瘤病理分类的广泛应用和化疗的进展，放射治疗作为一线治疗的作用有所下降。根据具体分型和分期适时选择，常作为联合化疗的辅助治疗。首先，放疗仍然是某些早期低度恶性/惰性淋巴瘤或预后好的早期淋巴瘤的主要治疗手段，例如Ⅰ/Ⅱ期Ⅰ/Ⅱ级滤泡淋巴瘤、Ⅰ/Ⅱ期小淋巴细胞淋巴瘤、早期皮肤滤泡中心细胞淋巴瘤、皮肤蕈样霉菌病、ⅠE期皮肤大细胞间变性淋巴瘤和ⅠE～ⅡE期结外(胃、腮腺、甲状腺等)黏膜相关淋巴瘤等。其次，部分侵袭性淋巴瘤对化疗抗拒，放疗是其主要治疗手段或根治性治疗手段。例如，ⅠE/ⅡE期ENKTL通过放射治疗可取得好的疗效，放疗是根治性治疗手段。相反，任何期别高度恶性NHL如T-LBL等都以化疗为主，放疗仅起姑息性作用或降低局部复发率，对生存率无影响。

原发结外NHL主要累及结外病灶，作为可手术切除的病灶，手术的作用不可避免的被引入争论。研究发现，手术对原发结外弥漫大B细胞淋巴结瘤患者的预后无显著性影响。目前手术已不作为NHL的首选治疗手段。胃肠道淋巴瘤主要分型为黏膜相关组织淋巴瘤(MALT)，其治疗与发病部位及分期有关。胃MALT常呈多灶性分布，手术常需进行胃大部切除，严重影响了患者生活质量，并有残胃肿瘤复发或肠道及远处转移的报道。近年研究发现幽门螺旋杆菌(HP)与胃MALT型淋巴瘤的发病密切相关。85%的早期肿瘤经单纯抗HP治疗可获完全缓解，抗生素治疗无效或侵及肌层以下的病例对单纯放疗敏感。因此，国外对胃MALT、HP阳性病例已基本放弃手术治疗，而采用单纯抗HP治疗，83%的患者可完全缓解，难治或无效者辅以放疗或化疗。

DLBCL是最常见的NHL类型，占成人NHL的30%～40%。患者常表现为淋巴结或结外部位单个或多个迅速增大的肿块，如无有效治疗，中位生存期仅为数月。以利妥昔单抗联合CHOP方案为基础的免疫化疗作为一线治疗可明显改善DLBCL患者的预后。综合治疗的患者往往初诊时分期Ⅲ/Ⅳ期，有结外器官的受累，IPI评分高，预后相对差。而且部分患者就诊时间晚，部分患者因经济困难未行正规化疗或未遵医嘱进行放化疗等因素有关。同时，医生对淋巴瘤治疗的认识都可能造成结果的偏倚。

近40年来，侵袭性NHL治疗方案仍以20世纪80年代设计的CHOP为主，它作为基础方案的地位并没有动摇。随着技术的进步，针对全B细胞抗原标记CD20的利妥昔单抗联合CHOP方案(R-CHOP)，成功地用于B细胞侵袭性NHL，使得患者长期生存率有较大幅度的提高。研究结果发现DLBCL是一种可以治愈的淋巴瘤。更早的研究显示R-CHOP 8疗程方案治疗DLBCL，其5年无进展生存率54%，5年生存率58%。8疗程R-CHOP的一线治疗方案问世后，DLBCL的治愈率显著提高。M39021研究321例初治晚期滤泡型淋巴瘤(FL)患者随机接受8疗程R-COP或COP方案治疗，先给予4周期治疗，随后，缓解的患者继续接受4周期治疗，并中位随访53个月，显示8疗程R-COP与COP比较4年生存率提高了8%，提示8疗程R-COP方案显著提高FL患者长期生存。国家癌症综合网(NCCN)指南已将利妥昔单抗联合CHOP方案推荐为DLBCL和FL的一线治疗方案。随后在多个中心的研究显示，在不能耐受化疗的患者中，利妥昔单抗单药一线诱导治疗疗效显著；在复发性惰性淋巴瘤患者中接受利妥昔单抗的单药治疗，疗效显著。因此2010年NCCN治疗指南推荐：对于不能耐受化疗的患者，可以选利妥昔单抗单药一线诱导治疗。R-CHOP治疗结束后，应继续用嵌合抗CD20维持。

国内外文献分析显示NHL具有以下特点：①B细胞引起的淋巴瘤明显多于T细胞。B细胞淋巴瘤中以DLBCL和MALT多见， NHL主要发生于淋巴结内。淋巴结外NHL以胃肠、咽环、鼻腔发生率最高；②针对患者不同的分型、分期采用不同的治疗方案；③预后因素分析：临床分期为Ⅲ/Ⅳ期、年龄、IPI评分≥2分、B症状、LDH升高等因素影响患者预后，是临床观察的重要指标；④应用包含利妥昔单抗的联合化疗方案的患者完全缓解率高，对患者预后有益处。