迷迭香酸药理作用研究进展

尤茹 马雪倩 吴炳火综述 周黎明审阅

(1.四川大学华西基础医学与法医学院2011级法医学，四川 成都 610041；2. 四川大学华西基础医学与法医学院2011级基础医学，四川 成都 610041；3. 四川大学华西基础医学与法医学院药理教研室，四川 成都 610041)

迷迭香酸药理作用研究进展

尤茹1马雪倩2吴炳火2综述 周黎明3△审阅

(1.四川大学华西基础医学与法医学院2011级法医学，四川 成都 610041；2. 四川大学华西基础医学与法医学院2011级基础医学，四川 成都 610041；3. 四川大学华西基础医学与法医学院药理教研室，四川 成都 610041)

迷迭香酸是一种多酚羟基化合物，在自然界中广泛分布。研究表明，迷迭香酸具有一定的抑菌、抗炎、抗肿瘤、抗氧化等药理作用。本文就以上几方面对近5年来迷迭香酸药理作用的研究作一概要介绍。

迷迭香酸；药理作用；抗肿瘤作用

迷迭香酸(Rosmarinic acid，RA)即R (t) 2-[[3-(3,4-二羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氧基]-3,4-二羟基苯丙酸，是一种水溶性含多酚的羟基酸[1]。其在自然界广泛分布，从低等的苔藓植物到高等的双子叶植物中都可以检测到，主要分布于唇形科、紫草科、葫芦科等中[2]。

最早在1958年，Ellis等人首先将迷迭香酸分离提纯[3]，并推测鉴定出其分子结构。此后，随着研究者对迷迭香酸的化学性质及药理机制研究的不断深入，该药物逐渐成为国内外食品、化妆品、医药以及化工生产行业的研究开发热点，对其各项作用机理的相关报道总结层出不穷。就药理作用而言，目前已证实迷迭香酸具有一定的抗菌、抗氧化[4]、抗肿瘤等作用，具有良好的医用前景。本文将就以上几个方面对近5年来迷迭香酸药理作用的研究作一概要介绍。

1 抑菌作用

已证明迷迭香酸可以通过多种生化机制，对革兰阳性及阴性菌的生长增殖产生显著的抑制作用。Ranjbar等[5]发现迷迭香酸具有抑制金黄色葡萄球菌的生长及生物膜形成的作用，使葡萄糖基转移酶活性降低，干扰其细菌正常的糖代谢过程而抑制细菌生长。主要抑菌机制为改变细胞膜通透性，使细菌细胞内的蛋白质及糖类漏出，阻碍细菌生长代谢过程。另一方面干扰细菌内蛋白质的代谢并且作为Taq DNA聚合酶抑制剂，阻碍细菌内DNA复制过程，从而抑制细胞生长[6]。

2 抗氧化作用

生物体的过度氧化和自由基的生成抑制被认为是内源性损伤和衰老的重要机制之一，高浓度的活性氧(Reactive oxygen species，ROS)不仅具有细胞毒性作用，还可能与肿瘤的发生、发展由密切联系[7]。

研究表明，迷迭香酸可以通过多种生化机制起到清除自由基及抗氧化的作用。它能够以自发渗透的方式进入细胞膜及线粒体膜，在不损伤膜的前提下与不饱和脂肪酸竞争性结合脂质过氧基，终止脂质过氧化的连锁反应，从而减少脂质的过氧化，防止线粒体肿胀；同时通过降低丙二醛的生成,增强琥珀酸脱氢酶( Succinic dehydrogenase，SDH)活性，从而减少多种自由基的产生[8]。

3 抗炎及免疫抑制作用

炎症指的是具有血管结构的活体组织对损伤因子发生的防御性反应，通常表现为红肿热痛及功能障碍，是机体常见的病理状况。多种炎性反应因子可作用于血管内皮细胞，提高血管的通透性、增加粘附分子和趋化性细胞因子的表达，使局部产生变质、渗出和增生的病理变化而引起炎症反应。C反应蛋白(CRP)作为炎性反应的标志，受到炎性刺激时显著升高。

李丽等[9]通过对由致炎因子处理后得到的炎症小鼠灌胃给予迷迭香酸，观察小鼠局部症状的改善状况，发现此药具有对炎症反应中的毛细血管通透性具有明显的抑制及降低作用，可改善局部的渗出状况。并且可以检测到迷迭香酸能有效降低血清中TNF-α、IL-1β和CRP的浓度，说明其抗炎作用可能与TNF-α、IL-1β和CRP有关。另一方面，花生四烯酸是炎症和免疫反应的重要中间产物。一些研究认为迷迭香酸抑制花生四烯酸代谢中5-脂氧酶(5-LO)而达到抑制免疫反应和改善炎症症状的作用[10]。以上研究表明，迷迭香酸通过抑制炎性因子的表达和沉积，发挥其抗炎作用。

4 抗肿瘤作用

4.1 抑制肿瘤细胞增长与诱导凋亡

迷迭香酸具有抑制多种肿瘤细胞增长的作用，并可以诱导其凋亡。迷迭香酸可以增加细胞质组蛋白DNA的含量以及PARP等凋亡相关因子，从而激活Caspase的因子，诱导肾癌细胞凋亡[11]。也可以增加Fas和Fasl等因子的表达，通过相关下游信号通路的作用，促进结肠癌细胞凋亡[12]。

另一方面，肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)是应用于肿瘤治疗的一种重要的因子。但由于TNF-α可激活NF-κB信号途径，从而引发的一系列炎症反应限制了它的应用。Moon等[13]将迷迭香酸与TNF-α联合作用的研究发现：迷迭香酸显著抑制TNF-α诱导的活性氧簇(Reactive oxygen species，ROS)累积。迷迭香酸还能抑制TNF-α诱导的核因子κB抑制蛋白(Inhibitor of nuclear factor κB kinase α, IκBα)的磷酸化及降解,，从而抑制P50及P65转位，最终抑制NF-κB依赖的细胞凋亡抑制蛋白(Inhibitor of apoptosis protein，IAP)IAP-1、IAP-2和XIAP的表达。迷迭香酸与TNF-α的联合作用可提高诱导caspase-3、caspase-8的活性，促进细胞凋亡。系列研究结果表明，迷迭香酸可通过抑制TNF-α诱导的ROS生成和NF-κB激活，促进TNF-α引起的细胞凋亡。

4.2 通过抗氧化来抑制肿瘤的发生

前文已述及，体内ROS的存在不仅会对细胞造成毒性的损伤作用，也是肿瘤发生发展的重要促进因素之一。尤其是呼吸道和消化道，它们作为外源性ROS进入机体的主要门户，更易于诱导释放ROS的其他活性衍生物，通过各种信号转导途径对细胞核内的基因造成损伤而诱发肿瘤[14]。迷迭香酸具有较强的抗氧化与清除自由基的作用，可以在不同的层面上减少体内ROS对DNA的损伤，从而达到抗肿瘤的目的[15]。

迷迭香酸可以提高谷胱甘肽(GSH)的水平，降低ROS，拮抗Ls174-T人结肠癌细胞侵袭转移作用；迷迭香酸也可通过不影响DNA修复蛋白MPG蛋白的表达，抑制过氧化氢诱导人结肠癌细胞CO115细胞DNA损伤，发挥抗氧化作用[16]。DNA修复实验发现迷迭香酸还通过增强了DNA修复的能力，保护过氧化氢诱导Caco-2和HeLa细胞的损伤[17]。

4.3 通过抗炎作用来抑制肿瘤的发生

慢性炎症反应是诱发肿瘤产生的重要原因之一，在这个过程中，致炎因子如ROS，前列腺素(PGs)，白介素(IL)等对组织细胞的反复炎性刺激与损伤有可能导致细胞内蛋白质的变形变构以及DNA的改变，炎症细胞与肿瘤细胞之间信号转导的交叉通路也肿瘤的发生创造了炎性微环境[18]。从而增加了肿瘤发生的可能性，因此对于炎性因子的有效控制是预防和控制肿瘤的可行途径之一。

体内和体外实验发现迷迭香酸可以抑制COX-2的活性[19]，花生四烯酸诱导的PGE2的合成、ERK1/2的活化，从而抑制A549细胞的肺转移，发挥抑制肿瘤转移的作用[20]。迷迭香酸对TPA诱导的小鼠体内巨噬细胞炎性蛋白2 (Macrophage inflammatory protein 2，MIP-2)、血管内皮细胞黏附分子1(Vascular cell adhesionmolecule-1，VCAM-1)、细胞间黏附分子-1(Intercellu-laradhesionmolecule-1，ICAM-1)、库普佛细胞(Kupffer cells，KC)、环氧合酶-2(Cyclooxygenase-2，COX-2)等炎症介质的表达上调具有抑制作用，因这些炎症介质的表达都受NF-κB调控，由此推断迷迭香酸的抗炎机制还可能与抑制PKC-NF-κB信号通路相关[21]。以上实验结果均可以证实迷迭香酸的抗炎作用是其抗肿瘤作用的基础。

4.4 其他抗肿瘤机制

除了上述的几种抗肿瘤机制的大体方向之外，研究表明迷迭香酸还有其他一些抑制肿瘤发生发展的重要生化机制。迷迭香酸可以在不产生细胞毒性的前提下降低肿瘤组织中血管内皮生长因子的含量，从而抑制肿瘤血管的生成，起到抑制生长控制转移的作用；迷迭香酸还可以专一地促进X射线电离下的黑色素瘤细胞B16F10的损伤，保护正常细胞，发挥放疗增敏的作用[22]；或下调TYMS和TK1基因的表达，增强5-氟尿嘧啶对人结肠癌的杀伤作用，拮抗肿瘤细胞的耐药性，发挥化疗药物增敏作用[23]；以及抑制实体瘤生长，调节致癌物质代谢等。

5 抗抑郁作用

研究表明，迷迭香酸还有较强的抗抑郁作用。海马是调节学习和记忆的脑区之一，其被包埋于各种神经结构网络中间，这些结构都与抑郁症的发病有关[24]。Ito等[25]发现迷迭香酸可以通过促进小鼠海马齿状回细胞的增殖，减轻抑郁模型小鼠的抑郁症状, 由此推断迷迭香酸抗抑郁作用的机制是促进齿状回细胞增殖作用。

6 神经保护作用

研究发现迷迭香酸通过抑制过氧化氢诱导的星形胶质细胞凋亡[26]，Iuvone等[27]研究迷迭香酸能够保护PC12细胞免受经β-淀粉样蛋白诱导的神经毒性作用，表明迷迭香酸对神经系统具有一定保护作用。高丽萍等[28]通过迷迭香酸对局灶性脑缺血再灌注损伤小鼠脑的治疗研究发现，局灶性脑缺血再灌注损伤后，迷迭香酸可通过PI3K/Akt信号通路激活Nrf2诱导HO-1表达上调对局灶性脑缺血再灌注损伤小鼠发挥多重神经保护作用[29-30]。

7 总结及展望

迷迭香酸具有多种良好的药理特性，此外，前文所述及的多种药效在体内的发挥并不是相互独立的，而是相互关联，共同促进。所以，迷迭香酸有很好的全身作用效应，可以在发挥一种作用的同时多其他系统进行保护或优化。随着提取纯化工艺的不断成熟，现如今，迷迭香酸已经逐渐凭借其独特多元的药用特性成为，医药、食品、化妆品等行业的开发热点，有着非常广阔的开发及应用前景。但与此同时，迷迭香酸的部分效应还没有完全解释清楚，也需要后期的研究进行进一步的探索。

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Advance in pharmacological effects of Rosmarinic Acid

You Ru1, Ma Xue-Qian2, Wu Bing-Huo2, Zhou Li-ming3△

(1.Forensic Medicine 2011 Undergraduate Students, West China School of Preclinical and Forensic Medicine, Sichuan University,Sichuan Chengdu 610041; 2. Preclinical medicine 2011 Undergraduate Students, West China School of Preclinical and Forensic Medicine,Sichuan University, Sichuan Chengdu 610041;3. Department of Pharmacology, West China School of Preclinical and Forensic Medicine Sichuan University, Sichuan Chengdu 610041)

尤茹，女，四川大学华西基础医学与法医学院在读本科生，Email：babanyouru@yeah.net。

△通讯作者：周黎明，女，教授，主要从事抗肿瘤药理学研究，Email：zhou108@163.com。

2015-5-18