抑郁症的发病机制与治疗进展

杨敏 康洪钧 戴晓畅

(云南大学教育部自然资源药物化学重点实验室,云南昆明 650091)

抑郁症的发病机制与治疗进展

杨敏 康洪钧 戴晓畅△

(云南大学教育部自然资源药物化学重点实验室,云南昆明 650091)

抑郁症作为全球性主要的精神问题疾病,其发病率正呈现逐年上升趋势,严重危害人类的身心健康。本文综述了抑郁症的发病机制及治疗进展,并为抑郁症的深入研究提供思路和途径。

抑郁症;发病机制;治疗

抑郁症是严重危害人类身心健康的精神疾病,是一种常见的情绪障碍综合征,以心境低落为主要特征,随着现代生活节奏的加快,社会压力增大,其发病率近年来呈上升趋势。抑郁症会对人的消化、免疫及神经系统等机能产生影响甚至造成损伤,而且该疾病具有高发病率、难治愈、高复发率等特点,随着多种应急因素的加剧,抑郁症已成为现代社会的常见病,高发病,世界卫生组织预测,到2020年抑郁症将会成为人类仅次于心脏病的第二大危害性疾病。抑郁症的现患病率已超过心脑血管病和肿瘤,跃居发达国家的第一位。近年来,许多学者对抑郁症进行了深入研究,抑郁症已是医学研究的一个热点问题之一,本文从流行病学,发病机制及临床治疗等方面进行了综述。

1 抑郁症的流行病学

抑郁症是一种危害人类身心健康的常见病,约13%～20%的人一生中曾有过抑郁的体验,其终生患病率为6.1%～9.5%[1]。世界卫生组织估计,目前全世界有3亿4千万抑郁症患者,中国抑郁症患者已超过2600多万[2]。根据世界卫生组织提供数据,抑郁症患者自杀行为的发生率为28.5%～63.7%,其中25%自杀未遂,15%最终自杀死亡[3],抑郁症患者的死亡率至少是普通人的2倍。据估计,到2020年由于抑郁症造成的功能残缺患者人数将上升至第二位,因此,抑郁症越来越受到人们的重视。

2 发病机制研究现状

2.1 抑郁症的单胺假说

多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)、五羟色胺(5-HT)等单胺类神经递质具有广泛生物学活性,参与了许多中枢神经系统的生理反应,例如情绪反应,精神活动,体温调节,睡眠等。在探讨抑郁症的发病机制中,比较公认的是单胺假说,它认为中枢神经系统突触间隙单胺类神经递质浓度水平或功能下降是抑郁症的生物学基础。上个世纪五十年代,人们提出了抑郁症的“单胺代谢异常假说”,认为抑郁症的病因是神经突触间隙内单胺递质功能不足所致,进一步认为增加突触间隙神经递质的含量是临床各种治疗抑郁症手段的共同途径。5-HT是一种重要的中枢神经递质,研究证实5-HT神经传递机能的减退不仅导致情绪障碍包括抑郁与焦虑的形成[4],而且它还可以通过影响其他神经递质的活动诱发抑郁症。陈云等[5]指出5-HT功能低下是抑郁症的神经生物学标志,与抑郁症的患者抑郁心境,食欲减退,失眠,昼夜节律紊乱,焦虑不安,活动减少等密切相关。研究表明[6],体内DA的产生不足,下丘脑NE浓度降低也与抑郁症发病密切相关。临床上,已使用5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)作为治疗药物来控制和缓解抑郁症,Shelton等[7]认为SSRIs通过5-HT能神经元脱抑制而分别作用于中脑的不同部位,从而发挥抗抑郁作用。

2.2 受体假说

研究者把目光投到了单胺类受体,发现抗抑郁效应与受体表达及其介导的细胞内信号传导系统存在很强的相关性,并于七十年代提出了受体假说。随着神经生物化学理论的发展,更多种类的受体被发现参与到抑郁症的病理生理过程,并为新型抗抑郁药的研发提供了新的作用靶点。

2.2.1 谷氨酸受体

谷氨酸受体几乎存在于所有种类的神经元上,分为离子型(Ionotropic glutamate receptor,iGlu R)、代谢型(Metabotropic glutamate receptor,m GluR)和自身受体3种类型。前两者为突触后受体,后者为突触前受体。离子型受体包括N-甲基-D-天(门)冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体[9,10],α-氨基羟甲基恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid,AMPA)受体[11,12]以及海人藻酸(Kainate)受体家族,经由离子通道用阳离子来传导信号。代谢型受体[13]是G蛋白偶联的受体家族,分为3组,经细胞内第二信使系统发挥作用。近年来在抑郁症的发病机制中,最为关注的是NMDA受体、AMPA受体,以及代谢型受体1组(mGluR1和m GluR5)[8]。

2.2.2 神经激肽受体

神经激肽(Neurokinin,NK)包括神经激肽P、神经激肽A和神经激肽B,它们相应的受体为NK1、NK2和NK3受体。目前较为关注的为NK1受体,它与P物质(SP)有高亲和力,广泛分布于中枢神经系统和周围神经系统,已被多数学者认为与抑郁症的发病相关。SP-NK1受体通路参与了情感性障碍的病理生理机制,且与已知调节情绪有关的神经递质通路(如5-HT, NE)存在相互交叉。如基因缺失或者快速抑制NK1受体的鼠,导致应激和情感障碍的反应明显减少,这些改变与中缝核群内5-HT神经元的发放率增加相平行[14]。

2.2.3 促肾上腺皮质激素释放激素受体

目前在啮齿目动物及灵长目体内发现两种促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin releasing hormone,CRH)受体类型:CRH1受体和CRH2受体。CRH1受体在脑中许多区域有分布,如脑干、皮质、杏仁核、垂体前叶和小脑。CRH2受体分布在垂体前叶、侧隔膜及非神经元结构等区域。下丘脑分泌的CRH对促肾上腺皮质激素细胞的膜受体亲和力高。机体应激时,下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴兴奋性提高,然后通过CRH引起垂体-肾上腺皮质系统反应。多项研究表明,CRH的过度分泌和HPA轴亢进使抑郁症发病机率增高。

2.2.4 糖皮质激素受体

长时间应激使HPA轴功能亢进,导致抑郁。糖皮质激素受体(Glucocorticoid receptor,GR)在海马上表达最高,而海马正是通过GR抑制应激过程中亢进的HPA轴,使之恢复到基础水平。早期研究发现,抑郁症患者外周血的GR基因水平下降。现阶段动物实验发现抑郁症动物模型脑内的GR基因水平明显低于对照组[15]。GR m RNA表达下调、功能失敏,不能正常的负反馈抑制,从而使HPA轴的亢进得到长期维持。Ridder等[16]通过对小鼠GR基因的改变,观察它们对应激的敏感性。结果发现GR基因双倍表达的小鼠比GR+/-基因型小鼠在应激环境中,表现出更少的无助状态,且HPA轴的负反馈调节也相应增加。

2.3 神经内分泌系统与抑郁症

抑郁症患者的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的功能改变在HPA轴中,下丘脑分泌促肾上腺皮质素释放激素(CRH), CRH作用于垂体,促使垂体分泌促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic hormone,ACTH),ACTH又作用于肾上腺,刺激皮质醇的合成,而皮质醇又可以负反馈调节HPA轴。临床研究显示约有50%的抑郁症患者有明显的昼夜节律改变,即抑郁情绪在晨间加重,在下午和晚上有所减轻,这与神经内分泌有关,HPA轴能够调节食欲、睡眠及对应激的适应,与抑郁症关系很密切。

2.4 免疫系统与抑郁症

临床研究发现[17]抑郁症患者的免疫功能也发生了变化, IL-1,TNF-1等细胞因子水平较健康人明显升高,中枢一些促炎因子IL-1β,IL-6、a-干扰素(IFN-a)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)等表达上升,而抗炎因子IL4、IL-8和IL-10在应用抗抑郁药物后表达上升[18]。

近年来,随着免疫学研究的发展,精神疾病与免疫学之间的关系受到重视。活化的免疫细胞不仅可释放细胞因子,调节细胞间相互作用,而且通过参与中枢神经系统影响行为方式。有国内的一项研究表明,抑郁症患者血清IL28,SIL26R,IL22水平明显高于正常人,进一步提示免疫反应与抑郁症的发病有一定的相关性。抑郁症发病不是由某种单一因素引起的,在抑郁症患者血清中不仅检测到单胺类神经递质水平低下,而且细胞因子,免疫水平也发生异常。故抑郁症应是单胺类神经递质及其受体、HPA轴功能失调,免疫因素等多因素综合作用的结果[]。

3 抑郁症的治疗方法

3.1 抑郁症的药物治疗

2000年世界药品市场销售额排名前10位的治疗药物中,抗抑郁药年销售额达134亿美元,占全球销售份额的4.2%,位居第3;销售额增长率为18%,位居第5。2001年美国零售药品市场销售额排序中,舍曲林(左洛复)、帕罗西汀、氟西汀(百优解)分别以21.5、21.1、20.0亿美元的销售额位居第6、7、9位[20]。到了2002年抗抑郁药物的销售额更是逼近200亿美元。在国内,对北京、上海、广州、重庆、武汉、南京、成都、杭州等8大城市1997年～2002年抗抑郁药使用情况的调查表明[21,22],我国抗抑郁药物市场也在迅速增长。药物治疗是最主要的治疗方法,能从根本上改善抑郁症患者的抑郁和焦虑,缓解并逐步消除患者症状。治疗时应足量足疗程,药物要依个体化原则,宜从小剂量开始,剂量逐渐加大,目前使用的药物有如下几类:

3.1.1 三环类抗抑郁药(TCA)

为广谱抗抑郁药,通过抑制突触前摄取,使突触间隙去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺(5-HT)含量升高从而达到治疗的目的。由于TCAs有较多的毒副作用,目前较少使用。

3.1.2 单胺氧化酶抑制剂(MAOI)

现临床应用较多的是以吗氯贝胺为代表的新一代单胺氧化酶A抑制剂,具有可逆性,高选择性。作用机理为抑制单胺氧化酶对NE、5-HT和多巴胺(DA)的灭活,从而提高NE、5-HT和DA的浓度。

3.1.3 选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)

选择性5-HT再摄取抑制剂是从上个世纪70年代起开始研制的抗抑郁药,并于20世纪80年代末开始上市,目前已成为一线用药。SSRIs发展很快,品种多达30余种,代表药物有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明等。SSRI的作用机制为选择性的抑制突触神经元对5-HT的摄取,从而增加突触间隙中5-HT的浓度以传递信息,达到抗抑郁的目的。

3.1.4 5-HT和NE再摄取抑制剂(SNRI)

SNRI的作用机制为既抑制5-HT的再摄取又抑制NE的再摄取,具有双重作用。与TCAs的不同在于除了对5-HT及NE的再摄取的抑制作用外,对肾上腺素α1、胆碱能及组胺受体几乎无亲和力,所以SNRI具有选择性作用。代表药物为文拉法辛[23-24]和度洛西汀,具有5-HT和NE双重摄取抑制作用,在高剂量时还产生对多巴胺摄取抑制作用。

3.1.5 5-HT受体拮抗剂及5-HT再摄取抑制剂(SARI)

SARI是一种5-HT增强剂,作用机制较独特,主要通过对5-HT2受体拮抗作用和对5-HT再摄取的抑制作用,最终促进5-HT1A受体调控的神经递质传递。此类药物的代表为曲唑酮以及曲唑酮的代谢产物尼法唑酮。尼法唑酮对单相抑郁及双相抑郁均有效,疗效与TCAs及SSRI相当,在改善抑郁症核心症状方面的作用与丙咪嗪相当。另外,该药也适用于抑郁症的维持治疗及老年期抑郁症。

3.1.6 去甲肾上腺素与多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)

此类药物代表为安非他酮[25],其作用机制主要为抑制去甲肾上腺素的再摄取,但也有一些多巴胺样活性。其抗抑郁疗效与TCAs相当,而且该药较少引起病人体重增加及性功能障碍。

3.1.7 选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRIs)

选择性NE再摄取抑制剂,代表药物有米安舍林,麦普替林,瑞波西汀。瑞波西汀[26]是一种新的有特异性,选择性NE再摄取抑制剂。该药通过抑制神经元突触前膜NE再摄取,增强中枢神经系统NE功能,从而发挥抗抑郁作用。

3.1.8 特异性5-HT能和NE能抑制剂(NaSSA)

NaSSA主要通过阻断中枢突触前去甲肾上腺素能神经元肾上腺素α2自身受体及异质受体,促进NE,5-HT从突触前膜的释放,增强NE,5-HT传递及特异阻滞5-HT2,5-HT3受体,此外对组胺H1受体也有一定的亲和力,对外周去甲肾上腺素能神经元突触α2受体也有中等程度的拮抗作用。抗抑郁效果较强,起效较快,镇静作用强,米氮平为此类药物代表。

3.1.9 褪黑素类药

褪黑素与抑郁症的病理生理过程呈相关的假说,源于其对昼夜节律的调节作用,褪黑素类药阿戈美拉丁是一种有效的褪黑素激动剂,并对5-HT2c有拮抗作用。临床试验显示,用阿戈美拉丁治疗重症抑郁病人疗效优于安慰剂[27]。2009年该药已在欧洲上市,用于治疗成人抑郁症。

3.1.10 其它抗抑郁药

3.1.10.1 噻奈普汀[28]

噻奈普汀是作用机制不同于现有各种抗抑郁药的非典型药物,其独特的药理作用为增加突触前5-HT的再摄取,增加囊泡中5-HT的贮存,使突触间隙5-HT浓度减少。噻奈普汀抗抑郁疗效与TCA、SSRI的氟西汀类似,安全性与耐受性优于TCA。主要不良反应为消化道症状,如口干、恶心、腹痛、腹泻等。另外,噻奈普汀有抗焦虑作用,但没有镇静作用。老年人和肾功能不全者的每日总量应减为25 mg,不过慢性乙醇中毒和肝硬化者不必调整用量。噻奈普汀已应用于临床多年,多项临床研究表明它具有明确的抗抑郁作用。

3.1.10.2 天然抗抑郁药

目前世界上广为应用的是圣约翰草,其活性成分是金丝桃素[29],是一种抗抑郁天然制剂,对5-HT、NE和DA再摄取有抑制作用,适用于轻、中度抑郁症。圣约翰草提取物对轻、中度抑郁症有良好疗效,同时能改善失眠及焦虑。在与SSRIs的双盲对照研究,特别是用于治疗轻中度抑郁症时,该提取物的疗效与SSRIs相当,不良反应较轻。由于该药为天然药物,在临床应用时需注意光敏反应。在欧洲及美国,该药作为非处方药(OTC),常用治疗剂量为每日900 mg。临床结果表明,贯叶连翘提取物的抗抑郁疗效与TCA和SSRI的疗效相似,但贯叶连翘提取物的副作用更小,明显优于一般常用抗抑郁药。

3.1.10.3 神经营养因子类药物

尽管新型抗抑郁药较传统抗抑郁药的药效增强、毒副作用减弱,但仍然难免有心血管、锥体外系及神经等系统的副作用,而且患者容易产生耐药性,病情易复发,给治疗带来一定困难。相比之下,神经营养因子类药物,不仅能直接作用于抑郁症时可能受损的神经元,促进其存活和自身的功能恢复,从而改善患者的抑郁症状,而且比传统治疗副作用少,尤其是NGF,基本未发现有明显的副作用,在美国已进入Ⅱ期临床实验阶段。因此利用神经营养因子类药物来治疗抑郁症有广阔的临床应用前景[30]。

不同时代对抑郁症的治疗方案都有所不同,20世纪50～60年代,出现了第一代抗抑郁药,进入20世纪80年代,随着对抑郁症及抗抑郁药研究的深入,TCA和MAOI逐渐被第二代抗抑郁药5-HT再摄取抑制剂所替代,代表药物有氟西汀、NA再摄取抑制剂,它们与TCA和MAOI相比,不良反应少,安全性高。抑郁症的用药原则是:首先分析有关因素及依症状分析其机制假说的主要方面,根据药理学作用选择一种恰当的抗抑郁药。

3.2 社会心理治疗

单纯药物治疗仅能减轻抑郁的症状,故临床上常采用药物与心理治疗结合的办法治疗而达到治疗的目的。绝大多数抑郁症病人病前有一定的诱因,同时在出现情绪抑郁、低落过程中产生悲观、失望和孤独无助感。这些情况一般来说可以用心理治疗来处理。心理治疗主要是用以改变不适当的认知或思考习惯,或行为习惯,可以从根本上解决问题。心理治疗的对象一般为轻、中度抑郁症患者,或重度抑郁症缓解期患者。常用的有:支持性心理治疗,动力学心理治疗,认知治疗,行为治疗,人际心理治疗等。

3.3 其他治疗方法

近年来,人们更关注用脑部刺激疗法治疗严重的抑郁症障碍患者,特别是针对抵抗治疗的抑郁患者,例如电休克疗法(ECT),神经外科治疗的探脑刺激及迷走神经刺激。ECT是以一定量的电流通过大脑,引起意识丧失和痉挛发作,能使病情迅速得到缓解,达到治疗的目的。对于抗抑郁药物治疗无效的重型抑郁症,或抑郁症患者有明显的自责、自伤及自杀倾向,可选择电休克疗法,电休克治疗是一种非常有效的对症治疗方法,它能使病情迅速得到缓解,有效率可高达70%～90%。

4 结语

人们对抑郁症的认识随着研究的深入逐渐得到深化。对于抑郁症来说,西医学利用神经生理学,神经解剖学,神经病理学等研究手段,寻找抑郁症最根本的病因和病理,大部分学者认为抑郁症的根本病因是脑内5-HT、NE等神经递质浓度降低所致,因此采用抑制神经递质再摄取,抑制神经递质灭活等方面的药物,以增加脑内神经递质浓度来治疗抑郁症。而中医对抑郁症的治疗是从整体来调节各个系统达到治疗效果,中药能加强大脑皮质的抑制性而使皮质下兴奋性下降起到镇静作用,抑制5-羟色胺神经功能而起抗抑郁作用。研究证实神经递质和相应受体含量及功能改变和HPA轴紊乱关系密切,所以HPA系统的正常化将是抗抑郁药物研发最终目标。西药治疗抑郁症改善患者的症状效果明显,却不能预防复发,而且几乎所有抗抑郁药都有较大副作用,因此在抗抑郁药物治疗的基础上结合心理治疗及社会支持治疗可以大幅度增加抗抑郁治疗的疗效,并可以有效防止复发,在具体应用时还要选择最适合的药物,最适宜的治疗方法,达到治疗的目的。

到目前为止,现有的抗抑郁药物仍不能满足治疗需要。为解决现有抗抑郁药的效应滞后问题,及提高有效性、增加安全性,人们采取了很多措施,如药物的合用、研发双重甚至三重作用机制的抗抑郁药物、作用机制的探索等。在安全性和起效时间等方面确有不同程度的改进,但每种抗抑郁药仍都有应用范围和限制。随着对抑郁症发病机制的深入了解,将会发现更多疗效可靠、起效迅速、剂量易于控制、安全耐受性好的新型抗抑郁药。

抑郁症是严重危害人类心身健康的精神疾患,有关抑郁症的研究近年来取得了较大的进展,其发病机制复杂,是遗传、神经生化、神经内分泌改变,促炎症性细胞因子等多种因素综合作用的结果,但各种致病因素在抑郁症发病中的地位及机制仍有待进一步阐明。虽然国内外对抑郁症的研究并未间断,但是其发病的确切机理仍在探索之中,神经营养假说为我们研究和开发抗抑郁药物提供了新思路,今后的研究应从行为到分子多层次综合研究,正确认识抑郁症,多角度的探察抑郁症的根源,从而为战胜抑郁症做出不断地探索。

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Research advances on mechanisms and treatments of depression

Yang Min,Kang Hong-jun,Dai Xiao-chang△
(Key Laboratory of Medicinal Chemistry for natural Resource,Yunnan University,Yunnan Kunming 650091)

2015-6-4)

杨敏,女,助理研究员,主要从事药物的开发研究,Email: asmm1234@sina.com。

△通讯作者:戴晓畅,男,教授,主要从事生物有机化学和药物化学研究, Email:xchdai@ynu.edu.cn。