治疗慢性阻塞性肺疾病的支气管扩张剂的临床应用进展

边可陶，金 川

·前沿进展·

治疗慢性阻塞性肺疾病的支气管扩张剂的临床应用进展

边可陶，金 川

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是临床上常见的慢性呼吸系统疾病，随着疾病进展、症状加重，患者住院率及病死率逐渐增高，且加重患者身心痛苦及经济负担，因此不断研发有效治疗COPD的药物具有重要的临床意义。常用的支气管扩张剂主要有β2受体激动剂、抗胆碱药、磷酸二酯酶抑制剂等，近年来新研发的β2受体激动剂有福莫特罗、茚达特罗、维兰特罗、欧达特罗，抗胆碱药有噻托溴铵、阿地溴铵、格隆溴铵，选择性磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂有罗氟司特等，其具有扩张支气管作用强、抗炎效果好、不良反应少、使用方便、作用时间长、患者依从性高等优点，为COPD患者带来希望。本文结合近年来相关研究对治疗COPD的支气管扩张剂的临床应用进展进行综述。

肺疾病，慢性阻塞性；支气管扩张药；综述

目前，临床上治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的药物主要有糖皮质激素、支气管扩张剂、抗生素等，其中支气管扩张剂占据非常重要的地位。除传统的支气管扩张剂之外，临床又研发出多种疗效确切、起效快、作用时间长的支气管扩张剂，常用的支气管扩张剂主要有β2受体激动剂、抗胆碱药、磷酸二酯酶抑制剂等。以上3类药物作用机制不尽相同，但均在缓解COPD临床症状及控制疾病发展中发挥着重要作用。本文就治疗COPD的支气管扩张剂的临床应用进展进行综述。

1 β2受体激动剂

β2受体激动剂可选择性地作用于支气管平滑肌的β2肾上腺素受体，激活腺苷酸环化酶、减少嗜碱粒细胞和肥大细胞脱颗粒及递质释放，从而舒张支气管平滑肌、增加纤毛清除能力，降低毛细血管通透性而减少渗出，并具有抗炎作用。β2受体激动剂可分为短效β2受体激动剂(SABA)和长效β2受体激动剂(LABA)，临床上可根据药物作用、作用时间及病情选择相应的药物治疗。

1.1 SABA SABA价格便宜、起效快，但作用时间短、不良反应多，主要为心悸、肌肉震颤、低钾血症等，因此不宜长期使用。常用的SABA有沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗等，具有口服、静脉和吸入3种剂型，多数药物于数分钟内开始起效，15～30 min血浆浓度达峰值，作用持续时间为4～5 h，主要用于缓解COPD临床症状，为按需使用药物。

1.2 LABA

1.2.1 沙美特罗、福莫特罗 LABA包括沙美特罗、福莫特罗等，为定量吸入制剂，作用持续时间达12 h以上，且比SABA的作用维持时间长。沙美特罗、福莫特罗能改善气道阻塞、扩张支气管平滑肌、增加胆碱能神经张力及降低气道炎性因子〔如白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、白介素10(IL-10)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)等〕水平[1-2]，其常与吸入激素联合使用，2次/d即可达到良好效果，且患者依从性高。福莫特罗较沙美特罗起效快，吸入后1～3 min开始起效，10 min内血浆浓度达峰值，终末清除t1/2平均为17 h。因此，福莫特罗可用于控制COPD急性发作期症状及COPD稳定期的治疗，可进一步提高患者的依从性，为COPD患者提供了一个新的治疗选择。

1.2.2 茚达特罗 茚达特罗是由瑞士诺华公司开发的一种新型超长效β2受体激动剂，于2011-07-01获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，并于2012年6月获得我国国家食品药品监督管理局批准用于COPD的治疗。茚达特罗也是一种起效迅速(5 min内起效)、作用时间持久的吸入性支气管舒张剂，作用时间长达24 h，其支气管舒张作用是沙美特罗的2倍，且对受体的减敏作用低于沙美特罗及福莫特罗。多个研究数据显示，每日吸入1次茚达特罗可明显改善中重度COPD患者的临床症状及肺功能，具有较高的安全性和良好的耐受性，且患者依从性更高[3-4]。

1.2.3 维兰特罗 维兰特罗是一种起效快、作用时间长的选择性β2受体激动剂，2010年3月进入Ⅲ期临床试验[5]。研究表明，维兰特罗的起效时间短于沙美特罗，且能明显提高COPD患者的第一秒用力呼气容积(FEV1)。2013-05-10，美国FDA批准了二代舒利迭(糠酸氟替卡松/维兰特罗，葛兰素史克公司生产)用于COPD急性加重期的治疗及COPD患者气道阻塞的长期维持治疗，该药每日吸入1次即可达到良好的临床效果。

1.2.4 欧达特罗 欧达特罗是一种超长效β2受体激动剂，是由勃林格殷格翰公司研发，目前已进入Ⅲ期临床试验。欧达特罗与茚达特罗类似，对β2受体的选择性强，吸入后对β2受体几乎完全具有激动作用，但对受体的减敏作用低于沙美特罗及福莫特罗，该药吸入后10 min血药浓度达峰值，支气管舒张作用持续时间达24 h。临床研究显示，COPD患者吸入欧达特罗后，24 h内FEV1、用力肺活量(FVC)明显高于对照组，表明欧达特罗是治疗COPD的有效药物[5-6]。

2 抗胆碱药

抗胆碱药是治疗COPD的常用药物，其作用机制如下：肺脏的胆碱能受体分为M受体和N受体，M受体有5种亚型，其中M1、M2和M3受体存在于肺脏中，M3受体分布在呼吸道平滑肌中，与乙酰胆碱结合后可引起支气管收缩，导致呼吸困难。抗胆碱药物作用于M1受体，可抑制乙酰胆碱的通过与释放；作用于M3受体，可与乙酰胆碱竞争性地与M3受体结合，从而发挥支气管舒张作用。常用的抗胆碱药有异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵等。异丙托溴铵为短效抗胆碱药(SAMA)，作用时间为4～8 h。氧托溴铵与异丙托溴铵的作用相似，但其对M3受体的选择性强于异丙托溴铵，作用持续时间较异丙托溴铵长1/3，该药吸入5 min后气道阻力即出现明显下降，30 min内作用增强，2 h后血药浓度达峰值。由于传统的抗胆碱药对M3受体的作用选择性差，不良反应大，不适合长期使用，仅用于缓解COPD的临床症状。近年来，以噻托溴铵为代表的高选择性抗胆碱药不断被研发出来，如格隆溴铵、阿地溴铵等。

2.1 噻托溴铵 噻托溴铵可高选择性地作用于M1和M3受体，抑制乙酰胆碱的释放，阻止乙酰胆碱与M3受体结合，促使一磷酸环鸟苷酸水平升高，进而发挥扩张支气管的作用[7-8]。噻托溴铵作用时间长达1～2 d，为一种长效抗胆碱药，其支气管舒张作用强大而持久[9]，临床疗效确切。研究显示，噻托溴铵200 μg/次，1次/d吸入，持续治疗4年，可使肺功能下降率降低34%[10]，其临床疗效优于选择性差的药物。

2.2 阿地溴铵 阿地溴铵由西班牙Almirall制药公司研发，也是一种吸入型长效抗胆碱药，其对M3受体的选择性强。阿地溴铵吸入性干粉剂通过缓解肺部大气道周围肌肉而扩张支气管，从而改善气流通过效率。2012-07-23，美国FDA批准阿地溴铵吸入性粉剂用于COPD引起的支气管痉挛的长期维持治疗。阿地溴铵起效迅速，起效时间与异丙托溴铵相近，且作用时间长。阿地溴铵吸入性粉剂每日使用1～2次，给药5 min后血药浓度达峰值[11]，血浆t1/2为2.07～4.18 h。Ⅰ～Ⅲ期临床试验表明，阿地溴铵能明显减小气道阻力、改善气道反应性、增加FEV1、改善COPD症状，与β2受体激动剂、茶碱类及吸入激素联合应用无相互作用[12-13]。阿地溴铵的支气管扩张作用能有效控制COPD患者的临床症状[14]，其最常见的不良反应为头痛、鼻咽炎和咳嗽，且该药不宜用于治疗急性支气管痉挛、青光眼、尿潴留及18岁以下患者。

2.3 格隆溴铵 格隆溴铵片剂及注射剂具有抑制胃液分泌及调节胃肠蠕动的作用，常被用于治疗胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎等。日本Sosei生物技术研发公司研发的Seebri(格隆溴铵)为吸入性胶囊，是一种长效抗毒蕈碱制剂，对M3受体的拮抗作用具有高选择性，亦具有起效快、作用时间长的特点。临床研究显示，每日吸入格隆溴铵50～100 μg，FEV1可提高至120 ml以上，该药较噻托溴铵起效更迅速，且耐受性良好[5]。因此，长期吸入格隆溴铵能长效持久地松弛支气管平滑肌、舒张支气管、缓解COPD临床症状。

3 磷酸二酯酶抑制剂

3.1 茶碱类药物 茶碱类药物属于甲基嘌呤类药物，具有较弱的非选择性磷酸二酯酶(PDE)抑制作用，其通过促进内源性肾上腺素与去甲肾上腺素的释放及对抗腺嘌呤等对呼吸道的收缩作用而增强膈肌收缩力，扩张支气管，从而改善呼吸功能。茶碱类药物还可以通过保护肥大细胞、抑制炎性递质的释放而起到抗炎作用[15-16]，兼具免疫调节、强心、利尿、扩张冠状动脉和兴奋中枢神经系统等作用，且其用于治疗COPD及缓解哮喘症状已有70多年历史。茶碱类药物包括氨茶碱、胆茶碱、二羟丙茶碱、茶碱乙醇胺、多索茶碱、思普菲林等，该类药物使用方便、价格低廉。其中茶碱乙醇胺为氨茶碱的直肠栓剂，睡前塞入肛门0.5 g，可预防夜间哮喘发作，很受临床医生及患者的青睐。

茶碱类药物的抗炎作用可能通过抑制PDE和神经肽的释放、抑制中性粒细胞产生氧自由基及抗原激发的晚相反应而实现。支气管平滑肌也存在PDE，因此抑制PDE可舒张支气管平滑肌。此外，茶碱类药物能增强常规剂量吸入性β2受体激动剂或异丙托溴胺的作用，因此与长效β2受体激动剂沙美特罗和福莫特罗联用时，茶碱类药物可最大限度地提高患者FEV1的谷值，进而达到持久改善COPD患者临床症状的作用。

但茶碱类药物的治疗时间窗窄、对PDE的抑制作用选择性差、不良反应大，可引起胃肠道反应、情绪激动、失眠、心动过速等，因此临床应用需谨慎。近年来，临床上相继研发出多种新型的茶碱类药物，如多索茶碱、醋酸溴茶碱、苄胺茶碱等。其中多索茶碱已在临床上广泛应用，且其用药30 min起效，作用时间持久，支气管舒张作用较氨茶碱强，腺苷抑制作用仅为氨茶碱的1/10，因此对消化系统、循环系统及中枢神经系统的不良反应小，且患者依从性高于其他茶碱类药物。

3.2 选择性磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂 PDE是特异性水解细胞内第二信使cAMP及cGMP的一类酶的超家族，目前发现有11种同工酶，PDE-4是PDE家族的一种同工酶，主要分布于各种炎性细胞(包括肥大细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞和上皮细胞等)内。PDE-4与多种炎性细胞的cAMP水解有关， PDE-4抑制剂通过抑制PDE-4使细胞内的cAMP水平增加，cAMP可介导气道平滑肌松弛、抑制免疫炎性细胞炎性递质的释放、抑制白细胞的激活和游走，从而在COPD的治疗中发挥良好的抗炎作用及扩张支气管作用。

目前选择性PDE-4抑制剂治疗COPD的临床研究已开展多年，且已成为治疗COPD新药研发的一个热点，有多种选择性PDE-4 抑制剂被开发出来并用于COPD 的治疗，如罗氟司特(roflumilast)、西洛茶碱(cilomilast，Ariflo)、阿洛茶碱(arofylline)、AWD12-281、SCH351591 等。其中罗氟司特作为第二代选择性PDE-4抑制剂脱颖而出，现已通过Ⅲ期临床试验。临床研究表明，罗氟司特对COPD发病机制的多个环节均有作用，能够对抗肺部炎性反应、呼吸道纤毛运动障碍、肺纤维化、肺气肿、气道重塑、氧化应激反应、肺血管重建及肺动脉高压等[17]。罗氟司特与PDE-4的亲和力强，且具有较强的抗炎、扩张支气管、减轻气道水肿、抑制气道黏液分泌[18]及增强β2受体激动剂对支气管的扩张作用等，罗氟司特为口服制剂，用法为500 μg/次，1次/d。有临床研究表明，COPD患者服用罗氟司特1年，能明显降低COPD急性加重发生率、改善肺功能、减轻患者临床症状[19-20]。且其与其他支气管扩张剂联用具有协同作用，主要的不良反应有腹泻、恶心、体质量减轻、失眠、焦虑等，且发生在治疗后第1周，随后消失且不影响继续治疗。其他选择性PDE-4抑制剂，如咯利普兰由于不良反应持久而使其推广应用受到限制。

综上所述，治疗COPD的支气管扩张剂的作用机制各有不同，为了缓解患者气流受限症状，常需联合多种不同作用机制的药物进行治疗，如吸入糖皮质激素(ICS)联合LABA，LAMA联合LABA和ICS，LABA联合选择性PDE-4抑制剂等[21]。临床上有关联合用药治疗COPD的研究也较多，如噻托溴铵及糖皮质激素联合沙美特罗/福莫特罗治疗COPD及茚达特罗联合噻托溴铵治疗COPD，均可明显降低COPD患者炎性因子水平、减少急性加重发生率、改善患者肺功能和呼吸困难症状，从而提高患者的生活质量[3,22-23]。长期、单一应用β2受体激动剂可导致细胞膜β2受体调节能力下降，从而发生临床耐药，而联合用药能达到协同增强支气管舒张的作用，同时减少不良反应及COPD急性加重发生率，值得临床应用。

[1]Zervas E，Samitas K，Gaga M，et al.Inhaled corticosteroids in COPD：pros and cons[J].Curr Drug Targets，2013，14(2)：192-224.

[2]Larsson K，Janson C，Lisspers K，et al.Combination of budesonide/formoterol more effective than fluticasone/salmeterol in preventing exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease：the PATHOS study[J].J Intern Med，2013，273(6)：584-594.

[3]谢展鸿，高怡，关伟杰.茚达特罗治疗极重度慢性阻塞性肺疾病患者的疗效及安全性观察[J].实用医学杂志，2014，30(11)：1804-1805.

[4]方晓聪，白春学.新一代超长效支气管扩张剂——茚达特罗[J].中华哮喘杂志：电子版，2010，4(6)：366-370.

[5]王卫，陈燕明.慢性阻塞性肺疾病治疗中新型支气管扩张剂研究进展[J].中国实用内科杂志，2013，33(2)：161-163.

[6]Van Noord J，Smeets J，Drenth B，et al.24-hour bronchodilation following a single dose of the novel β2-agonist olodaterol in COPD[J].Pulm Pharmacol Ther，2011，24(6)：666-672.

[7]Jiang FM，Liang ZA，Zheng QL，et al.Safety and efficacy of 12-week or longer indacaterol treatment in moderate-to-severe COPD patients：a systematic review[J].Lung，2013，191(2)：135.

[8]熊亚琼，洪永青，孟自力.比索洛尔联合噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期患者40例疗效观察[J].疑难病杂志，2014，13(6)：582-585.

[9]刘涛，张磊，肖文峰，等.噻托溴铵吸入对慢性阻塞性肺疾病稳定期患者血浆基质金属蛋白酶-9及其抑制物-1水平的影响[J].中国现代医生，2014，52(5)：42-46.

[10]Soriano JB，Barnes NC.Eppur si muove，or COPD treatment success and inflammation[J].Eur Respir J，2007， 30(3)：409-410.

[11]Lasseter K，Dilzer S，Jansat JM，et al.Safety and pharmacokinetics of multiple doses of aclidinium bromide administered twice daily in healthy volunteers[J].Pulm Pharmacol Ther，2012，25(2)：193-199.

[12]Maltais F，Celli B，Casaburi R，et al.Aclidinium bromide improves exercise endurance and lung hyperinflation in patients with moderate to severe COPD[J].Respir Med，2011，105(4)：580-587.

[13]Jones PW，Rennard SI，Agusti A，et al.Efficacy and safety of once daily aclidinium in chronic obstructive pulmonary disease[J].Respir Res，2011(12)：55.

[14]Sentellas S，Ramos I，Alberti J，et al.Aclidinium bromide，a new，long-acting，inhaled muscarinic antagonist：in vitro plasma inactivation and pharmacological activity of its main metabolites[J].Eur J Pharm Sci，2010，39(5)：283-290.

[15]童长刚.茶碱联合沙美特罗/替卡松治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的疗效观察[J].中国煤炭工业医学杂志，2013，16(8)：1310-1312.

[16]成艳红.二羟丙茶碱注射液治疗慢性阻塞性肺疾病的临床疗效观察[J].实用心脑肺血管病杂志，2014，22(7)：17.

[17]Calverley PM，Sanchez-Toril F，McIvor A，et al.Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med，2007，176(2)：154-161.

[18]董玉，李满祥，刘志燕.罗氟司特抑制吸烟诱导的慢性阻塞性肺疾病大鼠气道黏液高分泌的分子机制研究[J].昆明医科大学学报，2014，35(4)：21-24.

[19]沈菲，韩一平，吴学智，等.社区慢性阻塞性肺疾病患者药物使用情况的调查研究[J].中国全科医学，2013，16(5)：1530-1532.

[20]洪克付，刘杨，姚春勇.稳定期慢性阻塞性肺疾病患者呼吸道细菌定植与炎性细胞关系的研究[J].疑难病杂志，2013，12(4)：278-280.

[21]高志国.慢性阻塞性肺疾病与原发性支气管肺癌相关性的临床研究[J].中国全科医学，2013，16(6)：1854-1855.

[22]Jenkins CR，Jones PW，Calverley PM，et al.Efficacy of salmeterol/fluticasone propionate by GOLD stage of chronic obstructive pulmonary disease：analysis from the randomised，placebo-controlled TORCH study[J].Respir Res，2009.doi:10.1186/1465-9921-10-59.

[23]Jayaram L，Wong C，McAuley S，et al.Combined therapy with tiotropium and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease：effect on the 6-minute walk test[J].COPD，2013，10(4)：466-472.

(本文编辑：谢武英)

300270天津市滨海新区大港医院呼吸科

边可陶，金川.治疗慢性阻塞性肺疾病的支气管扩张剂的临床应用进展.[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(6)：4-6.[www.syxnf.net]

R 563.9

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.06.002

2015-04-12；

2015-06-13)

Bian KT，Jin C.Progress on clinical application of bronchodilators in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(6)：4-6.