阿片类药物治疗慢性阻塞性肺疾病伴难治性呼吸困难的研究进展

高榕茂，湛晓勤

·前沿进展·

阿片类药物治疗慢性阻塞性肺疾病伴难治性呼吸困难的研究进展

高榕茂，湛晓勤

阿片类药物治疗呼吸困难的可能作用机制为阻断脑干网状上行激动系统的α受体、降低中枢和外周神经系统(主要是颈动脉体)对缺氧和高碳酸血症的敏感性、改变呼吸困难的中枢感知等，通过口服、注射阿片类药物能明显缓解慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的难治性呼吸困难，但目前尚无统一的给药标准。临床研究显示，用于治疗呼吸困难的阿片类药物剂量尚不能引起临床可观测到的呼吸抑制，因此对有难治性呼吸困难的COPD患者可以考虑使用阿片类药物治疗。本文主要从呼吸困难的主要发生机制、阿片类药物治疗呼吸困难的可能机制、阿片类药物治疗COPD伴难治性呼吸困难的临床应用及使用阿片类药物治疗呼吸困难可能存在的不良反应等方面进行综述。

肺疾病，慢性阻塞性；阿片；呼吸困难

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种呈进行性发展的以气流不完全可逆性受限为特征的疾病，其发生和发展与肺部对有害气体或颗粒的异常炎性反应有关。根据世界卫生组织(WHO)统计[1]，截至2012年，COPD已成为全球第三大死亡原因。有研究表明，晚期COPD患者50%以上存在严重的呼吸困难[2]，且常规治疗(如氧疗、糖皮质激素、支气管扩张药物、机械通气等)常难以奏效。20世纪90年代，有学者发现阿片类药物能够减轻COPD患者呼吸困难症状[3]；21世纪初，美国胸科协会(ATS)提出阿片类药物对晚期COPD患者的呼吸困难有缓解作用，其短期疗法(几小时或者几天)能够减少包括COPD、间质性肺疾病、心力衰竭、癌症等多种原因导致的呼吸困难，然而其长期疗法(逾超过3个月)却因较多的不良反应而备受争议。循证医学指南建议，阿片类药物用于缓解晚期心肺疾病所致的难治性呼吸困难时，需要考虑患者的个体差异、原发疾病、既往病史及合并症，以减少呼吸抑制风险[4]。然而也有研究表明，阿片类药物治疗呼吸困难的使用剂量并不容易导致临床上可见的严重的呼吸抑制，即使是对老年患者。本文对阿片类药物治疗COPD伴难治性呼吸困难的研究进展综述如下。

1 呼吸困难的主要发生机制

根据ATS对呼吸困难的定义，呼吸困难是一种呼吸不舒适的主观感受，是多种生理、心理及继发于生理行为反应的社会环境因素相互作用的结果，不仅有不同的强度和不舒适度，个体差异也很明显[4]。呼吸困难的主要发生机制如下：

语言是文化的一种载体，体现了这种文化的社会习俗、宗教信仰、思维方式等内容。作为一门外语的学习，仅仅学习一些书本的内容是远远不够的，只有理解掌握了这些文化背景，才能更好的学好这门语言。教师在平时的教学过程中，要经常渗透一些英语的文化背景，让学生体会到中西方文化的差异。

1.1 神经生理模型 不同的呼吸刺激激活相应的呼吸受体后，将刺激信号传入中枢神经系统，而从中枢神经系统传出的呼吸驱动信号与呼吸肌能力不能匹配，最终导致呼吸困难的感知。其中，血气异常与颈动脉体和髓质感受器相对应、气道和肺实质病变与肺部受体相对应、肺过度充气与肺胸感受器相对应[5-6]。

1.2 心理因素 个性和情感状态能通过改变生理状态而影响呼吸困难的感受，焦躁、抑郁、恐惧等心理状态能导致交感神经系统和大脑皮质运动神经元处于兴奋状态，导致通气增加而加重呼吸困难。而单独从心理方面考虑，情绪变化可能使患者对呼吸困难的感受严重化，从而夸大呼吸困难的程度[7-8]。

2.7 缓解焦虑和/或抑郁 约90%晚期COPD患者合并焦虑和/或抑郁[19]。焦虑可兴奋大脑皮质运动神经元和交感神经系统，导致通气增加，加重呼吸困难，而呼吸困难又会进一步增加患者的焦虑，形成焦虑-呼吸困难-焦虑的恶性循环。阿片类药物可通过对大脑皮质的镇静作用而减轻患者的焦虑。在Banzett等[20]的研究中，6名受试者诱导呼吸困难后，经静脉注射吗啡进行治疗，结果显示患者空气短缺和焦躁感均得到缓减，提示外源性阿片类药物能缓解呼吸困难(尤其是由焦虑和恐惧所致的呼吸困难)的不舒适程度。

2.4 活化肺泡壁上的阿片受体 通过活化肺泡壁上的阿片受体以抑制乙酰胆碱的释放，从而减少过量乙酰胆碱诱导的支气管收缩和黏液分泌[16]。

2 阿片类药物治疗呼吸困难的可能机制

2.1 阻断脑干网状上行激动系统的α受体 通过阻断脑干网状上行激动系统的α受体而产生镇静作用，从而降低新陈代谢，减少氧耗量。Woodcock等[11]研究显示，给予双氢可待因可明显降低COPD患者的氧耗量，这可能是阿片类药物缓解患者呼吸困难的重要机制。然而Stark等[12]却发现，口服可待因60 mg后患者不同强度运动90 min的氧耗量无任何变化。

2.5 抑制肺神经内分泌细胞(pulmonary neuroendocrine cell，PNECs)和C类传入神经纤维的活性 阿片受体在肺部分布于PNECs和支气管上皮浅层的C类感觉传入神经纤维上。孤立的PNECs在上皮中具有“哨兵”的作用，其可能通过释放5羟色胺(5-HT)、降钙素基因相关肽(CGRP)及其他递质而引起神经、旁分泌和内分泌反应，并启动经迷走神经传入纤维通向中枢神经系统的感觉神经传输。作用于气管支气管的阿片类药物能够抑制PNECs和C类传入神经纤维的活性，从而抑制传入到中枢神经系统的信号和外周神经源性炎症而减轻呼吸困难。因雾化吸入方式易使药物到达此部位，因此该机制可能成为雾化吸入阿片类药物缓解患者呼吸困难的治疗靶点[17]。

慢慢地，“病友坐下来，护士立刻送上一杯水”，“出院时，医护人员都会说一句‘再见，有什么事情跟我联系’”等越来越多类似行为出现，精益文化最终形成：授权一线员工每天不断识别和解决问题，最终在被肯定和鼓励的氛围下，越来越多人以实际行动，以更好的、理想的实际行动，将问题解决，甚至持续不断优化解决方案，以更好应对问题以后的问题。

1.4 神经调节 神经调节是指不同的神经元分泌神经递质，通过神经系统扩散，从而产生对细胞的效果和感知过程。纳洛酮阻断阿片类受体信号传导的研究结果显示，使用内源性阿片类物质能同时影响患者感知呼吸困难的强度和不舒适程度[10]。

2.2 降低中枢和外周神经系统(主要是颈动脉体)对缺氧和高碳酸血症的敏感性 通过降低中枢和外周神经系统(主要是颈动脉体)对缺氧和高碳酸血症的敏感性而减少呼吸驱动，从而减轻呼吸困难[13]，虽然此机制可能导致动脉血二氧化碳分压(PaCO2)增高，但其数值不会超过40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[14]。

2.8 慢性疼痛 COPD患者慢性疼痛发生率较高，疼痛会导致患者睡眠障碍、焦虑、抑郁和无助，进而导致患者呼吸困难加重。而既往研究已表明，阿片类药物能缓解COPD患者的慢性疼痛[21]。

2.6 减少细胞内环磷酸腺苷(cAMP) 阿片类药物可通过减少细胞内cAMP来抑制交感神经的活性，从而激活阿片受体[18]。

2.3 改变呼吸困难的中枢感知 患者摄入吗啡后固定程度的通气不会产生同一水平的不舒适感。Mahler等[15]对17例COPD患者进行试验后发现，纳洛酮组患者呼吸困难程度明显重于安慰剂组，证实了内源性阿片类物质对呼吸困难的感知具有调节作用，且通过模拟血液中内源性阿片类药物浓度发现，COPD患者在阻塞负荷呼吸时呼吸困难的强度和不舒适感并无变化，说明内源性阿片类药物对呼吸困难的调节可能定位于中枢神经系统。

1.3 神经影像 根据神经影像学研究结果，呼吸困难定位于大脑皮质和边缘区域。健康受试者给予不同类型的呼吸道刺激后，在正电子发射型计算机断层显像和功能性磁共振成像上发现，刺激主要定位于前脑岛皮质、前扣带回皮质、杏仁核以及丘脑[9]。

巴基斯坦Neelum Jehelum水电站自冷式离相封闭母线系统方案设计……………………………………………… 吴云彤，赵立波（1-101）

采用热裂解法对表1中15株菌进行基因组DNA提取。阴性对照用无菌蒸馏水代替模板。按照优化好的RF-LAMP反应体系进行扩增来验证该方法的特异性。

3 阿片类药物治疗COPD伴难治性呼吸困难的临床应用

目前，国际上尚无统一的给药标准，在英国和加拿大常采用口服速效吗啡硫酸盐来缓解呼吸困难，口服速效吗啡30 min后起效，大约持续4 h。Sara等建议第1天顿服速效吗啡硫酸盐，每次1.0 mg或0.5 mg，2次/d，如果能耐受，1周后加为1.0 mg/次，2次/d；继续服用1周后，再以每周1.0 mg的速度增加剂量，直到找到能够控制呼吸困难的最小剂量[22]。另一方面，Rocker等[23]考虑到每隔4 h给药能够保证较高的血药浓度，从而最大限度地减轻呼吸困难，因此推荐起始剂量为1.0 mg，每隔4 h增加1.0～2.5 mg，给药1次，直到1周结束。如果呼吸困难仍未缓解，则可以在3～4周内以每周25%的剂量递增。ATS则建议对中重度呼吸困难患者可给予口服速效吗啡5～10 mg作为起始剂量[24]，然后逐渐加量至呼吸困难得到控制或患者不能耐受为止。以上3个国家均提到在速效或短效阿片类药物达到稳定的维持剂量(即2周内不需要调整剂量)后，应改用等效剂量的缓释制剂。口服缓释阿片类药物起效时间为3～4 h，维持时间为 8～12 h，若不能口服则改为静脉或皮下给药。但有学者认为，至今还无足够的证据说明吸入阿片类药物对呼吸困难有改善[25]。

4 使用阿片类药物治疗呼吸困难可能存在的不良反应

尽管大多数晚期COPD患者伴有难治性呼吸困难的表现，但只有很少一部分患者在规律使用阿片类药物，引起该现象最主要的原因是担心阿片类药物的不良反应，如呼吸抑制。但从目前已有的试验来看，这种担忧是多余的，阿片类药物治疗呼吸困难的使用剂量尚不能引起临床可观测到的呼吸抑制或病死率增加[26]。Graeme等对44例COPD患者采用口服速效硫酸吗啡口服溶液以缓解呼吸困难，并进行为期6个月的随访研究，其中32例(73%)患者完成了试验，27例(90%)患者认为阿片类药物治疗有效，其中43%认为非常有效、47%认为部分有效。而对大多数患者而言，不良反应微乎其微，主要为胃肠道反应，其中便秘最常见。另外还可有嗜睡、瘙痒、口干、出汗、头晕和皮肤改变等不适，但在治疗期间及随访3个月后，无一例患者发生呼吸抑制[27]。阿片类药物对大多数COPD伴难治性呼吸困难患者的益处大于风险，且其治疗效果可以维持数月之久。然而，也有研究表明，阿片类药物的剂量与病死率有关，小剂量阿片类药物(吗啡≤30 mg/d)不会增加病死率，而大于此剂量则相反[28]。

小时候，楚艳曾听奶奶讲过这样一个故事：一位进京赶考的书生，被墙壁上的女子画像深深吸引，一不小心竟踏入壁画之中，随之发生了一系列离奇浪漫的事情。蒲松龄笔下的《画壁》，虚幻缥缈，风流无限，引人遐想。梦醒时分，终归清醒，在现实中，人是不会走进壁画的，但是楚艳却让古人从壁画中“走”了下来。

5 总结与展望

美国、加拿大、英国等一些欧美国家已在相关指南中推荐使用阿片类药物治疗COPD伴难治性呼吸困难，但我国尚缺乏相关的临床试验及应用，可能与缺乏阿片类药物相关知识和使用经验、担心潜在的不良反应等有关。对于某些晚期COPD患者，在常规治疗不能改善呼吸困难的情况下，与患者及其家属积极沟通取得同意后，可以尝试使用阿片类药物，从而减轻呼吸困难、提高患者生活质量。

[1]Vestbo J，Hurd SS，Agustí AG，et al.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease：GOLD executive summary[J].Am J Respir Cri Care Med，2013，187(4)：347-365.

[2]Elkington H，White P，Addington-Hall J，et al.The healthcare needs of chronic obstructive pulmonary disease patients in the last year of life[J].Palliat Med，2005，19(6)：485-491.

[3]Light RW，Muro JR，Sato RI，et al.Effects of oral morphine on breathlessness and exercise tolerance in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Am Rev Respir Dis，1989，139(1)：126-133.

[4]Parshall MB，Schwartzstein RM，Adams L，et al.An official American Thoracic Society statement:update on the mechanisms，assessment，and management of dyspnea[J].Am J Respir Cri Care Med，2012，185(4):435-452.

[5]Davenport PW，Vovk A.Cortical and subcortical central neural pathways in respiratory sensations[J].Respir Physiol Neurobiol，2009，167(1):72-86.

[6]von Leupoldt A，Dahme B.Cortical substrates for the perception of dyspnea[J].Chest，2005，128(1)：345-354.

[7]Hill K，Geist R，Goldstein RS，et al.Anxiety and depression in end-stage COPD[J].Eur Respir J，2008， 31(3):667-677.

[8]von Leupoldt A，Dahme B.Psychological aspects in the perception of dyspnea in obstructive pulmonary diseases[J].Respir Med，2007，101(3)：411-422.

[9]von Leupoldt A，Sommer T，Kegat S，et al.The unpleasantness of perceived dyspnea is processed in the anterior insula and amygdala[J].Am J Respir Crit Care Med，2008，177(9)：1026-1032.

[10]Gifford AH，Mahler DA，Waterman LA，et al.Neuromodulatory effect of endogenous opioids on the intensity and unpleasantness of breathlessness during resistive load breathing in COPD[J].COPD，2011，8(3)：160-166.

[11]Woodcock AA，Gross ER，Gellert A，et al.Effects of dihydrocodeine，alcohol，and caffeine on breathlessness and exercise tolerance in patients with chronic obstructive lung disease and normal blood gases[J].N Engl J Med，1981，305(27)：1611-1616.

[12]Stark RD，Morton PB，Sharman P，et al.Effects of codeine on the respiratory responses to exercise in healthy subjects[J].Br J Clin Pharmacol，1983，15(3):355-359.

[13]Pattinson KT.Opioids and the control of respiration[J].Br J Anaesth，2008，100(6):747-758.

[14]Bar-Or D，Marx JA，Good J.Breathlessness，alcohol，and opiates[J].N Engl J Med，1982， 306(22):1363-1364.

[15]Mahler DA，Murray JA，Waterman LA，et al.Endogenous opioids modify dyspnoea during treadmill exercise in patients with COPD[J].Eur Respir J，2009，33(4):771-777.

[16]Zebraski SE，Kochenash SM，Raffa RB.Lung opioid receptors:pharmacology and possible target for nebulized morphine in dyspnea[J].Life Sci，2000，66(23):2221-2231.

[17]Krajnik M，Jassem E， Sobanski P.Opioid receptor bronchial tree:current science[J].Curr Opin Support Palliat Care，2014，8(3)：191-199.

[18]Pepe S，van den Brink OW，Lakatta EG，et al.Cross-talk of opioid peptide receptor and beta-adrenergic receptor signalling in the heart[J].Cardiovasc Res，2004，63(3):414-422.

[19]Kunik ME，Roundy K，Veazey C，et al.Surprisingly high prevalence of anxiety and depression in chronic breathing disorders[J].Chest，2005，127(4)：1205-1211.

[20]Banzett RB，Adams L，O′Donnell CR，et al.Using laboratory models to test treatment:morphine reduces dyspnea and hypercapnic ventilatory response[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，184(8)：920-927.

[21]Roberts MH，Mapel DW，Hartry A，et al.Chronic pain and pain medication use in chronic obstructive pulmonary disease.A cross-sectional study[J].Ann Am Thorac Soc，2013，10(4):290-298.

[22]Booth S，Bausewein C，Higginson I，et al.Pharmacological treatment of refractory breathlessness[J].Expert Rev Respir Med，2009，3(1):21-36.

[23]Rocker G，Horton R，Currow D，et al.Palliation of dyspnoea in advanced COPD:revisiting a role for opioids[J].Thorax，2009，64(10)：910-915.

[24]Lanken PN，Terry PB，Delisser HM， et al.An official American Thoracic Society clinical policy statement:palliative care for patients with respiratory diseases and critical illnesses[J].Am J Respir Crit Care Med，2008，177(8):912-927.

[25]Bausewein C，Simon ST.Inhaled nebulized and intranasal opioids for the relief of breathlessness[J].Curr Opin Support Palliat Care，2014，8(3):208-212.

[26]Jennings AL，Davies AN，Higgins JP，et al.A systematic review of the use of opioids in the management of dyspnoea[J].Thorax，2002，57(11):939-944.

[27]Rocker GM，Simpson AC，Horton R，et al.Opioid therapy for refractory dyspnea in patients with advanced chronic obstructive pulmonary disease:patients apos;experiences and outcomes[J].CMAJ Open，2013，1(1):E27-E36.

[28]Ekström MP,Bornefalk-Hermansson A,Abernethy AP，et al.Safety of benzodiazepines and opioids in very severe respiratory disease:National prospective study[J].BMJ，2014，348：g445.

(本文编辑：谢武英)

Progress on Opioids in Treating Refractory Dyspnea in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease

GAORong-mao，ZHANXiao-qin.TheSecondDepartmentofRespiratoryMedicine，theAffiliatedHospitalofSichuanMedicalUniversity，Luzhou646000，China

The possible mechanism of opioids in treating dyspnea includes interdicting the α receptors of brain stem reticular uplink excited system，reducing the sensitivity of central and peripheral nervous system(mainly was carotid body)to anoxia and hypercapnia，changing the central perception of dyspnea and so on，though opioids(oral administration or injection)can effectively relieve refractory dyspnea on clinic，but its using standard does not reach an agreement so far.In clinical practice，the common dosage of opioids in treating dyspnea can not lead to respiratory inhibition than can be observed，so opioids can be reasonably used in treating refractory dyspnea of patients with chronic obstructive pulmonary disease.This paper reviewed the pathogenesis of dyspnea，possible mechanism of opioids in treating dyspnea，clinical practice of opioids in treating dyspnea and related adverse reactions，to provide

for clinicians.

Pulmonary disease，chronic obstructive；Opioid；Dyspnea

四川省卫生和计划生育委员会科研项目(090207)

646000四川省泸州市，四川医科大学附属医院呼吸内二科

湛晓勤，646000四川省泸州市，四川医科大学附属医院呼吸内二科；E-mail：wingyoung90@foxmail.com

R 563.9

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.06.001

2015-04-06；

2015-06-13)

高榕茂，湛晓勤.阿片类药物治疗慢性阻塞性肺疾病难治性呼吸困难的研究进展.[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(6)：1-3.[www.syxnf.net]

Gao RM，Zhan XQ.Progress on opioids in treating refractory dyspnea in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(6)：1-3.