对阿尔茨海默病的新认识及其危险因素研究进展

戴晓岚，徐克雷

·前沿进展·

对阿尔茨海默病的新认识及其危险因素研究进展

戴晓岚，徐克雷

阿尔茨海默病(AD)是常见的神经变性疾病之一，其发病率随年龄增大而升高，主要病理变化为大脑皮质弥漫性萎缩、以β-淀粉样蛋白(Aβ)为主要成分的老年斑(SP)和以过度磷酸化的tau蛋白为主要成分的神经元纤维缠结(NFT)。近年研究发现，AD与高血压、糖尿病、高胆固醇血症、高同型半胱氨酸血症、颅脑损伤、睡眠障碍、高脂饮食及癫痫等密切相关。

阿尔茨海默病;认知障碍;危险因素;治疗;综述

戴晓岚，徐克雷．对阿尔茨海默病的新认识及其危险因素研究进展［J］．实用心脑肺血管病杂志，2015，23 (4):5-9．［www．syxnf．net］

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痴呆是一种中枢神经系统退行性疾病，以老年斑(SP)、神经元纤维缠结(NFT)及神经元丢失为主要病理特征，以渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状为主要临床表现，可分为阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆和二者并存的混合型痴呆，其中以AD发病率最高。本文就近年来对AD的新认识及其危险因素研究进展综述如下。

1 AD新认识

1．1 通过新生物传感器检测β-淀粉样蛋白(Aβ)有望早期诊断AD在近期发表在Biosensors and Bioelectronics杂志上的一项研究中，英国利兹大学科学家通过采用新的分子识别工具研制了一种新生物传感器，其工作原理类似“一把钥匙开一把锁”，只能检测出Aβ蛋白簇而不检测出单个Aβ［1］，而Aβ的有害集群是AD的早期诊断指标。目前，该生物传感器仍处于实验阶段，如果能够研制成功则医生将有希望通过一个手机大小的设备进行指尖采血，通过检测Aβ蛋白簇而早期诊断AD，这为AD的简单血液测试奠定了实验基础。

1．2 早期轻度认知缺陷目前研究发现的早期轻度认知缺陷标志物较少，众多研究表明，AD患者出现症状之前在很多神经心理学测试上都表现得极为糟糕，提示神经心理学测试评分有可能是反映早期轻度认知缺陷的指标，是具有潜在诊断价值的AD诊断指标［2］。情景记忆丢失是AD发病前最早最普遍的一个特征，其出现时间早于认知障碍和行为障碍，是一个很好的AD诊断指标，但发表在《英国医学杂志》的痴呆与老年医学专家意见称，“目前早期筛查痴呆和认知障碍是不明智的，是受利益推动的，且忽略了筛查相关的潜在的毁灭性危害;在有更多证据支持筛查之前，老年人可能从预防肥胖和戒烟中获益更多，医疗资源应留给急需照顾的重症痴呆患者”［3］。

1．3 特异性脑脊液标志物目前，脑脊液可溶性Aβ和磷酸化tau蛋白已被广泛用于AD的诊断［4］。通过对临床前期、轻度认知障碍、AD患者进行研究发现，纤维状Aβ在AD发病前20多年就已经开始沉积;通过MRI发现，携带ApoE∈4等位基因的婴儿的脑部结构与非携带者存在明显差别，证实了神经因素对AD的影响。研究者还制定了正电子发射断层(PET)扫描技术中Aβ的参考范围，以使其在最可能有临床意义的情况下使用，目前美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)已承认这项技术的可行性，但强调仍需更多实验证据证实Aβ对健康的影响，报销仅局限于以下情况:可评估PET扫描技术对健康结果影响的CMS批准的研究、鉴别诊断或丰富AD临床及临床前阶段的治疗试验。此外，研究还证实胞外tau蛋白聚集物可介导传递性神经元的传播，这为tau蛋白免疫疗法提供了潜在的靶向治疗目标，部分tau蛋白免疫疗法已开始用于治疗AD及其他tau蛋白病变。

目前研究已发现20个AD易感基因，并已开始利用相关基因阐明AD发病机制及探索新的AD治疗方法，部分预防试验正在AD临床发作风险增加但认知功能健全者身上进行;部分试验除了验证临床前AD治疗方案的有效性外，还有一些额外目的，如评估Aβ修饰治疗的优越性、确定相关生物标志物的临床意义等。

1．4 风险基因

1．4．1 脂代谢基因发表在《美国医学会杂志》上的新型全基因组关联研究(GWAS)结果显示，与白人晚发性阿尔茨海默病(LOAD)相关的三磷腺苷结合盒转运子A7(ABCA7)基因突变也与非洲裔美国人LOAD有关，且影响范围更广［5］;该研究是目前在非洲裔美国人中进行的一项规模最大的研究;研究负责人，哥伦比亚大学阿尔茨海默病与脑部老化研究所Reitz博士称，除了与载脂蛋白E(APOE)有关的单核苷酸多态性(SNP)外，ABCA7突变代表着“排名靠前的”SNP，并与ApoE∈4突变作用类似。与APOE一样，ABCA7参与脂

质代谢，表明脂代谢异常在非洲裔美国人LOAD的发生发展过程中发挥着重要作用。Reitz博士表示，如果该研究结果被证实，确定ABCA7基因是非洲裔美国人LOAD的一个风险基因，那不仅有助于阐明AD病因，还对基因检测、预防和治疗AD具有重要意义。

1．4．2 遗传性AD早期生物标志物在Medscape网站发布的关于2012年底发表于Lancet Neurology上的一项常染色体显性遗传性AD早期生物学标志物研究的介绍中，有Alan Jacobs博士这样的表述:遗传性AD患者在痴呆发病率、神经心理学测试评分及ApoE∈4等位基因携带者比例方面与非遗传性AD患者间无明显差异;而与非ApoE∈4等位基因携带者相比，ApoE∈4等位基因携带者MRI检查结果显示，右侧海马回和海马旁回激活较多，楔前叶和后扣带回失活较少，顶叶区灰质较少，脑脊液Aβ浓度和血浆Aβ浓度较高。研究人员据此得出结论，认为存在常染色体显性遗传性AD发病风险的年轻人功能性和结构性MRI检查结果、脑脊液及血浆Aβ浓度与Aβ生成过剩一致［6］。

1．5 功能性MRI或成为AD的早期诊断手段一项发表于《美国医学会杂志:神经病学分册》上的研究表明，早期AD患者脑脊液Aβ、磷酸化tau蛋白浓度与静息态功能连接MRI (rs-fcMRI)默认模式网络(DMN)衰减相关［7］;在随刊评论中，来自伯克利加利福尼亚大学公共卫生学院及Helen Wills神经病学研究所的William Jagust教授认为，该技术是具有潜力的，但仍需更多的研究加以证实，其认为该研究结果表明一个相对简单的MRI技术可能成为一个可靠的早期AD诊断指标，但技术因素对rs-fcMRI的影响也不可忽视，如少量头部运动不易被察觉、有多种不同的数据分析方法、随时间推移变化较大等，其可靠性及跨中心作用尚未得到广泛认可。William Jagust教授还表示，如果可以解决技术问题、预测值、敏感度、特异度等问题，将PCC和MTL作为靶点可能是一个简单的和适宜推广的跟踪早期AD的方法。

此外，还有研究发现，皮质铁沉积或可能成为AD新的影像学征象［8］。铁沉积意味着中枢神经系统软脑膜下含铁血黄素沉积，可通过磁共振T2*或SWI序列检测。皮质铁沉积与脑淀粉样血管病(CAA)及认知功能障碍相关，CAA患者中皮质铁沉积发生率为60．5%，无痴呆老年人皮质铁沉积发生率为0．7%，但关于AD及其他类型痴呆患者皮质铁沉积情况研究较少。发表于《神经病学》杂志上的一项研究显示，AD患者皮质铁沉积发生率约为5%，高于普通老年人，其可能为AD淀粉样变性的影像学表现。

1．6 视网膜血管参数(RVP)发表于《转化精神病学》杂志上的一项研究显示，RVP异常可能提示大脑淀粉样变性斑块增多，可作为临床前AD的诊断指标，且AD组ApoE∈4等位基因携带者比例高于非AD组，淀粉样变性斑块水平升高者ApoE∈4等位基因携带者比例高于淀粉样变性斑块水平较低者;RVP异常包括视网膜中央动脉和静脉的等效直径、动脉和静脉网的分形维数、静脉弯曲率及第一分支动脉与静脉数量减少［9］。

2 AD危险因素

2．1 高血压与AD

2．1．1 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)能否降低AD风险来自台湾的一项健康数据分析表明，血管性疾病高危人群应用ARB有助于降低AD风险，且ARB累计用量较高时获益可能更大［10］;研究者通过长达11年的随访发现，ARB组和对照组分别有5．4%和8．9%的受试者被诊断为AD;多因素分析结果显示，ARB组受试者罹患痴呆、AD和血管性痴呆的风险依次较对照组降低46%、47%和37%;ARB累计用量超过1 460个设定每日剂量者罹患AD的风险降低63%，而ARB累计用量少于1 460个设定每日剂量者罹患AD的风险仅降低39%。

2．1．2 脉压与AD脑脊液标志物相关Nation等［11］研究表明，认知功能正常老年人脉压增加与脑脊液磷酸化tau蛋白浓度增加及Aβ1-42浓度降低相关，提示搏动性血流动力学或与淀粉样变性及tau蛋白相关的神经退行性病变相关;此外，脉压与AD脑脊液标志物间的相关性还存在年龄差异，该相关性主要存在于50～70岁人群;多因素分析结果表明，脉压增加与55～70岁人群全部AD脑脊液标志物相关，而与71～100岁人群AD脑脊液标志物无关。

2．1．3 多种降压药均可降低AD发生风险多项研究表明，不同种类降压药物对于AD患者的认知功能具有保护作用［12］，但对于认知功能正常者或轻度认知功能障碍(MCI)患者，利尿剂、ARB、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、钙通道阻滞剂(CCB)或β受体阻滞剂是否能降低AD发生风险尚不清楚。发表于《神经病学》杂志上的一项研究显示，利尿剂、ARB和ACEI的应用(独立于平均收缩压下降获益)与认知功能正常的受试者AD发生风险下降相关，但在MCI患者中，只有利尿剂的应用与受试者AD发生风险下降相关。

2．1．4 β受体阻滞剂或可能减少认知功能障碍发生风险越来越多研究表明，降压药物可降低认知功能障碍和痴呆发生风险，但降压药物种类与老年高血压男性认知功能障碍发生风险间的相关性尚不清楚。发表在《神经病学》杂志上的一项研究表明，应用β受体阻滞剂的日裔美国老年男性认知功能障碍发生风险较低［12］，在校正多个可能的混杂因素后发现，相对于没有服用任何降压药的受试者，服用β受体阻滞剂的受试者发生认知功能障碍的风险较低;使用利尿剂、CCB、ACEI或单用血管扩张剂与认知功能障碍间无明显相关性;β受体阻滞剂与认知功能障碍间的相关性在男性糖尿病患者、年龄＞75岁男性及脉压≥70 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)的受试者中更强。

2．1．5 ACEI可能延缓认知功能下降在线发表于BMJ Open上的一项研究表明，采用ACEI控制血压的老年痴呆患者可能有早期认知功能获益［13］，在调整了基线认知功能评分(SMMSE和QMCIS)、年龄、受教育程度和随访时间后，多元回归分析发现，应用ACEI者与未应用ACEI者终点SMMSE评分间存在明显差异，研究者据此认为，“越来越多的证据支持在老年痴呆管理时应用ACEI和其他抗高血压药物，本研究也支持这一证据，”“尽管差异较小，也不确定是否具有临床意义，但是持续服药多年可能显示出累计效应，产生临床

价值。”

2．1．6 胆碱酯酶抑制剂降低AD患者心肌梗死和死亡风险胆碱酯酶抑制剂常用于治疗轻中度AD，其不良反应主要集中于胃肠道系统，而其迷走神经不良反应与心血管疾病发病风险相关。大量研究显示，胆碱酯酶抑制剂具有抗炎作用;发表在《欧洲心脏杂志》上的一项队列研究表明，胆碱酯酶抑制剂能降低AD患者心肌梗死和死亡风险［14］，且存在量-效效应，但该研究属于观察性研究，且观察结果有待于进一步验证。

2．2 糖尿病与AD多项研究表明，改善胰岛素抵抗(IR)可能是一个有价值的防止或延缓AD的治疗方法。在2013阿尔茨海默病协会国际会议上公布的SNIFF-LONG随机试验结果显示，与安慰剂相比，地特胰岛素鼻内用药40 U/d可有效改善存在高水平IR的AD或MCI患者的记忆功能;对Kaiser Permanente健康系统记录的分析结果显示，与开始使用其他类型降糖药物者相比，开始使用二甲双胍的糖尿病患者罹患痴呆(包括AD及其他类型痴呆)的可能性较小，二甲双胍作为一种胰岛素增敏剂，较其他降糖药物更能够有效改善IR。在既往的阿尔茨海默病协会国际会议上，有学者曾将AD归因于糖尿病和糖调节异常，糖尿病患者轻中度AD发生率较高，且女性糖尿病患者认知功能障碍发生风险明显增高，吡格列酮可延缓或阻止AD发病。

对于减少糖尿病、帕金森病及AD发生风险，尽管募集内源性成人神经干细胞已被提议作为一种治疗神经系统疾病的策略，但目前仍缺乏可行的临床方法。van Eersel等［15］研究表明，非典型蛋白激酶C-CREB结合蛋白(aPKC-CBP)通路在正常神经元发生过程中发挥着重要作用，二甲双胍可激活该通路，从而促进人或啮齿动物神经元的发生及海马依赖的空间记忆的形成，提示二甲双胍或可成为治疗神经系统疾病的药物。

2．3 高胆固醇血症与血胆固醇水平或可预测AD Aβ在中枢神经系统沉积是AD最重要的病理变化之一，而胆固醇代谢与Aβ的形成、沉积以及清除密切相关，血胆固醇水平可能作为AD的重要预测因子。目前，关于血胆固醇水平与AD发病风险关系的流行病学研究结果并不一致:部分研究发现中年时总胆固醇水平较高者老年时AD发生风险增高，高密度脂蛋白胆固醇水平升高预示AD发生风险降低;部分研究则显示血胆固醇水平与AD发病风险无关。近期，有学者采用活体Aβ成像技术探讨血脂水平与脑部Aβ浓度的关系，以期能揭示血脂紊乱和AD的潜在联系［16］。

2．4 高同型半胱氨酸血症与AD发表在Brain上的一项尸检结果证实，高同型半胱氨酸血症可增加AD及痴呆发生风险，血浆同型半胱氨酸水平升高可增加痴呆/AD发生风险，但其具体作用机制尚不清楚［17］。研究者发现，≥85岁人群血浆同型半胱氨酸水平升高可能导致AD相关病理改变增加，这种改变在脑血管疾病患者中更为明显，但还需要进行随机对照试验以明确降低血浆同型半胱氨酸水平对痴呆相关病变的影响。

2．5 颅脑损伤与AD Mielke等［18］研究表明，颅脑损伤或可导致淀粉样蛋白沉积，有颅脑损伤史的老年MCI患者Aβ斑块负荷较无颅脑损伤史者更为严重〔MD=0．36标准摄取比值单位，95%CI(0．12，0．60)，P=0．002〕，相当于高约18%的Aβ斑块负荷。

2．6 睡眠障碍与AD在线发表于《美国医学会杂志:神经病学分册》上的一项研究表明，社区老年人睡眠障碍(包括睡眠时间较短和睡眠质量差)与脑内Aβ沉积有关［19］，但由于研究采用自我报告形式，因此需进一步进行客观评估睡眠质量的研究来明确睡眠障碍是否可导致或加重AD。

2．7 高脂饮食与AD发表于《阿尔茨海默病杂志》一项大鼠实验研究结果显示，高脂/高胆固醇饮食可导致IR，而胰岛素/IGF-1信号(IIS)异常可导致正常大鼠出现AD样认知损害［20］。2013年7月，在营养和大脑国际会议上发布的由美国医师医药责任协会(PCRM)制定的《饮食预防阿尔茨海默病指南》中，PCRM主席和指南主要作者Neal Barnard教授称:“当前临床医生正处于一个争夺食物(a battle over food)时期，特别是改善AD的食物，如减少饱和脂肪酸和反式脂肪酸摄入，我们有能力防治到2050年将影响1亿人的AD，还要等什么呢?”。PCRM是一个非营利组织，其宗旨是“提倡预防医学(特别是良好的营养)，倡导更高的科研伦理标准”。发表于《美国医学会杂志:神经病学分册》上的一项小型研究的初步研究结果显示，饮食或可影响AD患者脑内Aβ沉积，饮食可调节参与脑部Aβ清除的因素［21］。有研究表明，饱和脂肪含量高和含糖指数高的饮食会增加脑脊液未结合Aβ浓度。

2．8 精神症状与AD在线发表于《美国精神病学杂志》的一项研究显示，校正相关因素后，抗精神病药物(包括传统及非典型抗精神病药物)的使用与受试者自研究开始至入住社会福利机构或死亡的时间间隔无关，进一步校正抗精神病药物暴露后发现，精神症状(包括精神失常及焦虑不安)与受试者自研究开始至入住社会福利机构或死亡风险增加有关，提示精神症状可增加AD患者死亡风险［22］。

2．9 家族寿命与AD发表在《美国医学会杂志:神经病学分册》杂志上的一项横断面研究发现，长寿家族成员认知功能障碍发生风险较普通人低，长寿者子女认知功能障碍发生风险明显降低［23］，但还需对年龄进行分层分析以验证该结论。

2．10 癫痫与AD近期研究表明，AD早期患者癫痫发作和癫痫活动可能较先前认为的更加普遍，癫痫或为AD早期信号，仔细识别和治疗癫痫可能会改善AD的发生及发展。在线发表于《美国医学会杂志:神经病学分册》杂志上的一项研究表明，伴有癫痫、MCI的非AD患者会提前约6．8年出现认知功能下降表现，而伴有癫痫的AD患者将提早5．5年出认知功能下降表现，伴亚临床癫痫活动的AD患者早发(58．9岁)认知功能下降发生率增高，且癫痫多为复杂部分性发作(约占47%)，超过一半(约占55%)癫痫患者无抽搐症状［24］。

3 AD治疗新思路与新方法

3．1 AD的治疗从可溶性Aβ转向tau蛋白AD的治疗较为困难，目前用于AD患者改善认知功能的药物主要为胆碱能制剂，包括乙酰胆碱前体、乙酰胆碱酯酶抑制剂及选择性胆碱能受体激动剂，其主要作用机制为降低脑可溶性Aβ浓度，虽然该类药物可明显降低脑可溶性Aβ浓度，但AD患者临床症状

的改善却不明显。分析其原因除该类药物临床试验设计方法因素外，还需考虑AD病理过程中的Aβ级联假说，因Aβ是否为导致AD临床症状的直接因素仍存在争议。最新研究发现，Aβ沉积与认知功能障碍间并无明显相关性，而磷酸化tau蛋白、NFT及突触和神经元丢失与记忆障碍密切相关。因此，针对tau蛋白病理过程的治疗或许较针对可溶性Aβ的治疗更有利用改善AD患者临床症状。从可溶性Aβ到tau蛋白，AD的治疗在不断探索中前进，而针对tau蛋白的免疫治疗应用前景广阔［25］。

3．2 AD治疗新靶点发表于《美国医学会杂志:神经病学分册》的一项研究表明，可溶性Aβ寡聚体Aβ*56可能是较Aβ斑块更具应用前景的AD治疗靶点［26］。Aβ*56体积非常小，但可以弥散至整个大脑，且Aβ*56、Aβ三聚体与认知功能正常老年人tau蛋白有明显相关性，而这一相关性在AD患者中明显减弱。该研究还发现，脑脊液Aβ1-42与tau蛋白无明显相关性，但Aβ*56与tau蛋白间具有令人吃惊的相关性。分析其作用机制可能为:在AD无症状阶段，Aβ*56、Aβ三聚体与tau蛋白存在强相关性，但在AD有症状阶段强相关性消失。因此，对于无症状阶段的AD，Aβ*56和/Aβ三聚体可能是较Aβ斑块更为重要的治疗靶点，而确定无症状AD患者Aβ作用靶点有助于增加药物研发成功率。

3．3 无创神经干细胞研究技术神经干细胞研究是AD研究领域的热点，日本学者因在干细胞研究领域的突出贡献而获得2012年诺贝尔奖。研究表明，AD患者大脑海马组织有神经干细胞增殖现象，而这些新生神经元是不是会融入神经网络而发挥作用是目前研究的热点问题之一。中国科学院上海神经科学研究所、中国科学院昆明动物研究所、天津大学及复旦大学等机构的学者通过观察新生神经元的树突分叉和复杂程度等神经发育指标证实，深部脑磁刺激(DMS)可促进神经元新生、促进新生神经元发育、促使新生神经元融入神经网络，有助于增加神经可塑性［27］，提示DMS诱导的神经元新生有助于提升大脑功能，对抑郁症、老年痴呆及帕金森病等功能性脑疾病均具有潜在的应用价值。目前，多数神经干细胞研究均指向神经修复，如果能在合适的阶段使用无创的DMS促使神经干细胞新生和发育，这将对AD和帕金森病等神经退行性疾病的预防和治疗、脑卒中神经损伤修复等产生重大影响。

4 小结与展望

“冰冻三尺，非一日之寒”，AD是一种病理生理过程极为复杂的疾病，虽然目前研究在AD的病因、发病机制、预防及治疗等方面取得了众多突破与进展，但尚无切实有效可行的AD治疗手段，而对于研发有效治疗AD的药物，基础研究者、临床研究者、医药产业工作者还有更长的路要走，更需强强联合、相互协作才能最终战胜AD。

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(本文编辑:鹿飞飞)

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