免疫营养及其临床应用现状

李沁宇 杨大刚（贵阳医学院204级研究生 贵州贵阳550004；2贵阳医学院附属医院 贵州贵阳550004）

免疫营养及其临床应用现状

李沁宇1杨大刚2#（1贵阳医学院2014级研究生 贵州贵阳550004；2贵阳医学院附属医院 贵州贵阳550004）

免疫营养；免疫营养素；营养支持

在外科营养发展早期，营养支持多注重于对能量和基本营养物质的供给，随着研究的不断深入，人们认识到营养支持不只局限于能量的供给还对疾病的转归有着重要的影响[1]，这使得免疫营养得到越来越多的关注。免疫营养（Immunonutrition）可定义为使用特定的营养元素以调节免疫系统从而改善损伤或疾病状态。目前研究中常用的免疫营养素包括谷氨酰胺（Glu）、精氨酸（Arg）、ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3PUFA）、益生菌制剂及其他元素等。现就主要免疫营养素的作用及其临床应用情况作一综述：

1 免疫营养素

1.1 谷氨酰胺 谷氨酰胺是体内含量最多的游离氨基酸，因其可由机体合成，所以为非必需氨基酸。当机体处于长时间的严重应激情况下，其合成不能满足机体所需，成为“条件必需氨基酸”[2]。它是合成氨基酸、蛋白质、核酸及多种生物分子的前体物质，为淋巴细胞、中性粒细胞及肠黏膜细胞的的活动提供能量，同时也提高了淋巴细胞、中性粒细胞和肠道的功能，维持正常肠黏膜相关淋巴组织的功能及呼吸道免疫功能[3]。谷氨酰胺在免疫功能调节及维持肠黏膜完整性中有着重要作用，在严重代谢应激时，充足的谷氨酰胺可加强肠道屏障功能、淋巴细胞功能，保持瘦肉体（leanbodymass）[4]。在疾病的情况下，

人体的谷胱甘肽浓度下降，添加谷氨酰胺之后容易转化为谷氨酸，进一步合成具有抗氧化作用的谷胱甘肽，从而减少炎症和氧化应激反应[5]。谷氨酰胺可增加HSP70的表达，抑制NF-κB途径，影响p38促分裂原活化蛋白激酶和细胞外信号调节激酶等信号转导通路[6]，抑制炎症细胞的活化，减少TNF-α、IL-6、L-8等炎症介质的释放，最终减轻炎症反应[7]。总之，谷氨酰胺可降低感染率、减轻炎症、缩短住院时间、降低死亡率、提高肠道屏障功能及免疫功能，尤其是重症患者中细胞介导的免疫反应[4]。由于其水溶液易于水解，临床上将其制备成双肽制剂（Ala-Glu/Gly-Glu），以达到输注的目的。

1.2 精氨酸 精氨酸具有多种生理及药理作用，是鸟氨酸循环的组成部分，是蛋白质、多胺、肌酸及NO生物合成的前体物质，正常情况下机体可自身合成，但饥饿、创伤及应激等状态下需求增加，自身合成不足以满足需求，需要外源补足，故又称为“条件必需氨基酸”。Arg可促进胰岛素、生长激素（GH）、胰高血糖素、肾上腺素的分泌，参与物质代谢及免疫功能的调节。动物实验中发现，精氨酸可致胸腺增大、增重、淋巴细胞数量增多，促进有丝分裂原的产生，提高淋巴T细胞对有丝分裂原的反应性，刺激T细胞的增殖，增强机体巨噬细胞及自然杀伤

细胞溶解靶细胞的作用[8]。研究显示，外源性补充Arg可减少肿瘤的蛋白质合成并抑制肿瘤的生长[9]，同时宿主的蛋白质代谢也会受到影响。Arg的代谢产物NO可发挥循环调节和免疫调控等多种作用，因其浓度不同可产生不同的效应，所以临床在应用Arg进行营养支持时，要结合患者疾病情况进行选择，避免使用不当造成机体损害。

1.3 ω-3多不饱和脂肪酸 ω-3PUFA是人体自身所不能合成的，必需由食物提供，称为必需脂肪酸。除了能为病人提供部分热量以外，还能调节免疫应答，通过改变细胞膜的成分和调节细胞信号转导来实现。ω-3PUFA作为细胞膜的组成成分，可通过改变其在细胞膜的含量而影响细胞膜结构的完整性、稳定性和流动性，影响细胞运动、受体形成、受体与配体的结合等，从而减少细胞因子的释放[10]。其抗炎作用机制可能包括[11]：（1）从细胞膜置换出中花生四烯酸；（2）减少前列腺素E2和白三烯B4产生；（3）减少核因子κB（NF-κB）和AP-1的活化。通过调节免疫细胞的活性，可抑制器官移植后过度的免疫反应，减少排斥反应，减轻免疫抑制剂的不良反应，延长移植器官的存活时间[12]。肠外营养使用不当可造成碳水化合物摄入过多，导致血糖、甘油三酯升高及肝脏脂肪变性，ω-3PUFA能有效的逆转由于肠外营养导致的肝脂肪变性并促进肝功能的恢复，同时使病人的血脂谱得到改善[13]。这对于营养支持时选择合适营养素具有指导作用，可有效减少相关并发症的发生。

1.4 微生态免疫营养制剂 正常情况下肠道内有大量的非致病菌生存，他们的存在有利于宿主的健康，同时对于肠道菌群的平衡也是有利的。由肠道黏膜及正常菌群组成的屏障可有效的防止致病菌进入循环系统，包括杯状细胞分泌的黏液、肠内的抗菌物质和抗病毒物质，如α-防御素、溶菌酶及分泌型磷脂酶A2等。随着研究的不断深入，研究者发现，在多种疾病状态下，肠道内原有的菌群平衡被破坏，可诱发或加重疾病，所以学者们开始尝试通过恢复肠道微生态以达到治疗疾病的目的。微生态制剂的生理作用包括[14]：（1）加强黏膜屏障；（2）抗菌效应；（3）影响免疫系统；（4）抗肿瘤作用；（5）抑制肠道疾病。微生态制剂改善肠道菌群紊乱的作用明显，但增强机体免疫力、改善免疫状态的作用稍有不足。所以，微生态免疫营养应运而生。微生态免疫营养制剂是指在标准肠内营养配方的基础上，添加能够改善机体免疫功能、调节微生态失衡的营养底物而形成的制剂，可分为益生菌、益生元和合生元[15]，目前研究较多的益生菌有乳酸杆菌、双歧杆菌。益生元可加强益生菌活性，调节肠道菌群平衡，抑制致病菌的过度生长，降低其对肠黏膜的粘附，有效防治肠道菌群易位，促进肠上皮细胞的增生，维持肠道黏膜正常结构及功能。

2 营养支持的方式

当前营养支持原则为：以肠内营养为主，不足由肠外营养补充。肠内营养的优点[16]：（1）维持肠道黏膜的正常结构；（2）维持肠黏膜相关淋巴组织的功能；（3）维持肝脏的免疫功能；（4）维持肺的免疫功能；（5）减轻炎症反应；（6）减少肠道内抗原的暴露；（7）影响肠道内微生物的致病性；（8）减少高血糖的发生。肠外营养的优点在于可直接并迅速的补充营养物质，但由于其并不符合正常的生理过程，同时肠外营养多需要在静脉穿刺置管下使用，相关的穿刺置管并发症也增加了肠外营养的风险，对于没有或仅有轻中度营养风险的患者使用肠外营养有增加死亡率的可能，所以，当肠内营养出现严重并发症而无法进行时，可改为肠外营养。

3 营养支持的时机

早期肠内营养治疗的经验证明，有肠道功能的重症患者在入住ICU后24～48 h或开始使用机械通气后即予以管饲可改善患者的预后[17]。一项基于1174名患者的多中心对照研究显示[18]，对于需要呼吸机支持并伴有血流动力学不稳定，需要血管活性药物治疗的重症患者进行早期肠内营养（开始机械通气后48 h进行肠内营养支持），可降低其死亡率，死亡危险可减少30%～35%；早期肠内营养对于严重病人（需要多种血管活性药物支持且持续使用＞2 d）的效果更明显，并且没有出现更多的并发症。然而在另一项研究中的结果却不尽相同，该研究为一个基于4 640例ICU危重患者的随机多中心的临床研究[19]，将患者分为两组，两组病人均进行早期肠内营养支持，实验组在入住ICU后48 h内进行肠外营养，补足肠内营养不足，对照组在入住ICU后第8天开始补充静脉营养。结果显示，与实验组相比，对照组的恢复时间短、并发症少并且平均住院费用也较低。随着研究的不断深入，我们需要认识到，对于不同疾病，选择合适的营养支持时机对于疾病的预后是很重要的，不能将一个模式用于所有患者，需要针对病人的实际情况进行选择。

4 免疫营养素的应用进展

4.1 免疫营养在胃肠道肿瘤患者的应用 肠道恶

性肿瘤患者由于进食、吸收障碍及荷瘤状态下的高消耗多有营养不良表现，并且由于肿瘤衍生物行为的影响可出现免疫功能抑制。胃肠道恶性肿瘤患者围手术期应用免疫营养制剂可改善患者的免疫状态和营养状态，减轻术后应激反应，减低术后感染并发症发生的风险[20]。曹伟等[21]的Meta分析显示，与标准肠内营养组比较，肠内免疫营养能降低术后并发症发生率，并且与营养干预的时机相关；肠内免疫营养可减少患者术后的住院天数，与营养干预时机无明显关系。最终，作者认为围手术期的肠内免疫营养可减少消化道恶性肿瘤患者术后感染的发生和缩短住院天数。吴佳等[22]的纳入17项RCT，包括812例患者的Meta分析提示，在多项免疫指标：淋巴细胞总数、CD3、CD4、IgG、IgM及术后IL-2、IL-6水平方面，肠内免疫营养组与对照组差异均有统计学意义，进一步阐述了肠内免疫营养对胃癌患者术后的免疫功能有一定的改善作用，可减轻患者术后的应激及炎症反应程度，对术后近期疗效有一定帮助。

4.2 免疫营养在急性胰腺炎患者的应用 急性胰腺炎患者常伴有全身代谢紊乱、营养不良和免疫功能下降，营养支持作为治疗策略之一可改善患者预后，目前的指南建议在胃肠道功能耐受肠内营养前尽早启动肠外营养，待肠道功能有较好耐受时则早期使用肠内营养。胡俊等[23]的纳入264例患者的Meta分析结果提示：肠外营养中添加免疫营养素谷氨酰胺和ω-3多不饱和脂肪酸可明显降低急性胰腺炎患者的住院时间、减少相关感染并发症的发生及降低死亡率。吴鸣宇等[24]的研究指出早期肠内生态免疫营养可降低急性胰腺炎患者血清IL-2、IL-6、TNF-α水平且降幅大于常规肠内营养患者，反映肠黏膜屏障功能指标的测定结果：全血细菌DNA阳性率、血浆D-乳酸、血浆DAO、血浆内毒素和尿L/M比值，提示肠内生态免疫营养组降幅大于常规肠内营养组。

4.3 免疫营养在重症颅脑外伤中的应用 重症颅脑外伤急性期可影响神经内分泌系统，并导致机体严重的应激反应，造成代谢紊乱及免疫功能障碍。通过对患者进行免疫营养支持，可降低感染率、减轻全身炎症反应程度、抑制多器官功能障碍的发生、保护肠道屏障功能、促进免疫功能的恢复，最终达到改善预后的目的[25]。龚裕强等[26]的研究指出，对重症颅脑损伤患者给予早期免疫营养，能提高CD4+、IgG水平，促进免疫功能的恢复，并能防止肠黏膜屏功能减退导致的菌群、内毒素易位，同时具有营养支持的作

用。

4.4 免疫营养的其他应用 Chow等[27]的报道指出，伤口的愈合受到多种因素的影响，免疫因素在其中也占有重要作用，所以适当的免疫营养素对伤口的愈合有促进作用，如精氨酸、维生素C、维生素A、硒等。肝脏切除不仅对肝脏本身有损害，同时会造成并加重全身的炎症反应，严重影响肝脏切除患者的预后，丁佑铭等[28]的研究显示，对肝脏切除患者给予肠内免疫微生态营养支持可改善肝脏缺血-再灌注损伤病理过程引起的肠道屏障受损，同时对肝脏自身功能的恢复也有帮助。目前的胃肠道手术术前肠道准备多采用术前禁食、导泻及清洁灌肠等方式，多项研究表明[29～31]，免疫微生态制剂在肠道手术患者术前肠道准备应用可行有效，可减轻术后肠道炎症反应，重建肠道正常菌群，改善患者术后免疫功能。

5 展望

近年来，免疫营养的发展迅速，丰富了临床营养支持种类及作用，但对于营养支持的时机，营养素使用剂量等研究还有待进一步加深。同时也有不同的声音呼吁，免疫营养支持并不是简单的早期足量使用，只有科学合理的指导运用才能使得免疫营养的作用得到充分发挥，达到治疗作用，从而避免其不良反应。相信随着研究的深入，免疫营养在临床营养支持的地位和作用会得到更多重视。

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