老年肺结核免疫治疗研究进展

高绪胜

老年肺结核免疫治疗研究进展

高绪胜

结核病是世界第二大致死性传染病,而长期通过化疗方式治疗,会使慢性繁殖的结核分枝杆菌产生细菌耐药性[1]，给结核病的临床治疗带来了很多棘手的问题。在我国,老年人口比例逐年增加,老年肺结核已成为主要的传染源,老年肺结核的治疗原则与成人肺结核相同,但老年病人复治病例多,体质差,并发症多,不良反应发生率高[2]。目前老年肺结核的治疗方法仍无实质性突破,因此,讨论老年肺结核的治疗新方法对控制我国结核病的流行具有特殊的意义和价值。

1 结核病的免疫特点

细胞免疫在抗结核菌感染中起到至关重要的作用,其中又属CD4+T免疫细胞最为关键[3],它本身可以分泌干扰素(IFN-γ)等细胞因子来杀掉胞内菌，激活人体内的巨噬细胞并且能促进巨噬细胞及其衍生细胞的形成。CD8+T细胞释放的穿孔素、粒溶素、IFN-γ在杀灭细胞内分枝杆菌方面也卓有成效,所以CD8+T细胞在抗结核杆菌的领域里也做出了突出的贡献。白介素-4(IL-4)是CD4+Th2细胞所分泌出来的具有象征性的细胞因子,它既可以遏制含菌巨噬细胞的凋亡又能遏制CD8+T细胞的增加和繁殖[4]。近几年发现调节性T细胞(Treg CD4+CD25+T细胞)与结核病免疫抑制关系密切。肺结核病人外周血CD4+CD25+T细胞比例增高,能够抑制T细胞分泌IFN-γ,而且病灶处CD4+CD25+T细胞的数量显著增加,体外试验能明显抑制T细胞增殖[5]。

2 老年肺结核患者的免疫状况

2.1 非特异免疫功能下降 老年人中枢性咳嗽反射阈值增高,咳嗽所需肌力低下,不易排出气管内分泌物及异物;上呼吸道保护性反射减弱,吞咽与声门关闭动作不协调而增加吸入危险,如长期卧床的老年人常容易发生吸入性肺炎或坠积性肺炎;肺泡、呼吸性细支气管的扩张性变化引起小叶肺气肿,肺泡气体交换障碍;中小支气管壁变形,分叉部狭窄造成通气障碍和分泌物的积聚;支气管黏膜细胞减少,黏膜腺体分泌增多,纤毛运动受阻,黏液和细菌难以排除;呼吸道黏膜分泌型IgA减少,肺泡巨噬细胞功能降低;各种疾病如:慢性阻塞性肺疾病、脑血管疾病、糖尿病、心力衰竭、肿瘤等引起的功能障碍;气管插管或切开、激素和免疫抑制剂的应用等,均进一步削弱老年人的免疫力,导致免疫功能降低。

2.2 细胞免疫功能下降 结核病的免疫反应主要是T淋巴细胞介导的细胞免疫,其在机体老化过程中,诸多功能性分子如:免疫突触形成所涉及的分子、T细胞活化所需的协同刺激分子及凋亡相关分子均发生增龄性改变。老年人由于外周血T淋巴细胞数减少,其增殖能力减低。表型及亚群的比例改变,CD4+/CD8+比值下降,单个细胞上CD4+或CD8+密度减少。T细胞接受抗原刺激时免疫应答减弱,产生白介素-2(IL-2)及表达膜IL-2受体的能力、产生细胞因子及发挥免疫效应的能力都明显降低。同时老年人多形核白细胞(PMN)受刺激后粘附于血管内皮细胞的能力减低,穿过血管内皮层及趋向、游走、吞噬能力都降低,抗感染能力差。老年人外周血的淋巴细胞转化率明显低于青年人。

2.3 体液免疫功能改变 老年人呼吸道分泌型IgA下降,使老年人呼吸道防御微生物等侵入黏膜层的能力减弱。老年人血清中IgA和IgG值有增高倾向,其中IgG亚群IgG1和IgG3增高最为明显,而IgM值有降低倾向。IgE从10～30岁逐渐下降,>30岁维持在一定水平,>60岁后随增龄而逐渐下降。

3 老年肺结核的免疫治疗现状

3.1 DNA疫苗疗法 各种分枝杆菌抗原是DNA疫苗所表现出的,若能恰当地应用预防便能够抵御分枝杆菌的感染。它可以把没有效果的抑制细菌和真菌的反应转变成为有效的杀灭致病菌的反应。研究证明DNA疫苗在T细胞介导的细胞免疫反应中起着决定性的作用[6]。IFN-γ由T细胞生成,对感染的细胞产生反应,如果要促进免疫性细胞的产生,感染了以后应该使用DNA疫苗。DNA疫苗在常规化疗中是非常有价值的治疗佐剂,能减少结核病的化疗时间,化解结核病的潜在感染,改善多耐药结核病疗效。但目前尚未有关于用DNA疫苗法治疗人类结核病的临床试验,因其是否会与人基因组发生重组或者导致自体免疫疾病等还有待进一步评价。

3.2 分枝杆菌的应用

3.2.1 母牛分枝杆菌:母牛分枝杆菌的生长速度是非常快的,而且是一种非致病性环境腐生菌,因为它可以加强宿主防御分枝杆菌感染的能力,所以它拥有比较强的免疫效应[7]。母牛分枝杆菌可以由Th2转换到Th1,因此证明了母牛分枝杆菌可以用于结核免疫治疗。母牛分枝杆菌菌苗具有双向免疫调节功能,对免疫功能低下和亢进者均有调节和治疗作用。目前应用于临床的微卡,常用剂量每次为22.5 μg,每2～3周1次深部肌肉注射,总疗程2～6月。复治及难治耐药肺结核患者可适当延长疗程。不良反应主要是变态反应,如药物热、皮疹,注射局部可出现红肿、硬结和疼痛。药物敏感性疾病若要减少治疗时间,还要更进一步地探究辅助重复剂量的治疗。

3.2.2 卡介苗菌多糖核酸(BCG-PSN)注射液:BCG-PSN注射液是由卡介菌培养,有类似结核杆菌的抗原性,主要成分为脂多糖，占70%,核酸占25%。作用机制是调节机体内的细胞免疫、体液免疫,刺激网状内皮系统,促进单核-巨噬细胞系统增生,增强巨噬细胞的吞噬与消化活力,增加血清溶菌酶、腹腔巨噬细胞的数量,增强自然杀伤细胞功能来增强机体抗病能力,使杀菌功能增加，并激活T淋巴细胞,使之释放各种淋巴因子[8]。常用剂量为1 ml/次,肌肉注射,1次/d,18 d为1疗程。不良反应为低热。有学者指出BCG-PSN与化疗药物联合应用可提高复治老年肺结核治疗3月后的痰菌阴转率、X线病灶吸收好转率及空洞闭合率[9]。

3.2.3 结核杆菌片段:结核杆菌片段的疫苗被称为RUTI,是由结核杆菌的细胞片构成的。研究表明,RUTI有缩短化疗时间的效果[10]。而RUTl对于分泌型、结构性重组分支杆菌抗原的免疫反应有着显著的提高。

3.3 多肽类药物的辅助免疫治疗

3.3.1 胸腺肽:胸腺肽是胸腺组织内存在的一个肽类家庭,共同参与体内T淋巴细胞发育和功能的调控。胸腺五肽是由小牛胸腺素纯化而成,能刺激T淋巴细胞亚群的增殖并增强其活性,同时有调节B淋巴细胞的功能,从而提高机体免疫应答水平和免疫功能,在激活体内抗结核防御机制中起重要作用,可使骨髓产生的干细胞转变成T淋巴细胞,具有调节和增强细胞免疫功能的作用,对体液免疫也有一定调节作用。常用剂量为1 mg/次,隔日1次,皮下注射,疗程6月。不良反应为皮疹、瘙痒、发热、头痛、肌痛、局部红肿。有研究指出初治涂阳肺结核患者经联合应用胸腺肽可缩短痰菌阴转时间及肺内病灶吸收好转时间[11],也就缩短了肺结核病人的传染期。

3.3.2 转移因子:转移因子是来自于免疫淋巴细胞的一类可透析小分子多肽,能够将致敏淋巴细胞的免疫信息传递给未致敏的受体淋巴细胞。结核特异性转移因子(TFtb)能够增强巨噬细胞促结核抗原对致敏淋巴细胞增殖反应的作用,可能与增强巨噬细胞递呈抗原的作用有关。常用剂量为2 ml/次,每周1～2次,可皮下、肌肉、穴位或局部注射,多在淋巴回流比较丰富的上臂内侧、腹股沟下端的皮下注射,3月为1疗程。不良反应为注射部位可能出现酸胀痛,个别患者可有皮疹、痒感,罕见发热等不适。有学者对105例老年肺结核病人在化疗基础上联合应用转移因子胶囊,1月及2月后的痰菌阴转率、病灶吸收率与对照组比较,差异有统计学意义[12]。

3.4 细胞因子类药物的辅助免疫治疗

3.4.1 重组人IL-2:IL-2主要由T细胞系产生,IL-2的作用方式主要以自分泌和旁分泌方式发挥效应,其主要生物学功能有:(1)活化T细胞,促进细胞因子产生;(2)刺激自然杀伤(NK)细胞增殖,增强NK细胞杀伤活性及产生细胞因子,诱导淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)产生;(3)促进B细胞增殖和分泌抗体;(4)激活巨噬细胞。常用剂量为每次50～100万U/m2,每周2～3次,皮下或肌肉注射,4～6周为1疗程。最常见的不良反应是发热、寒战,与用药剂量有关。有研究显示IL-2有辅助治疗肺结核的作用,可显著提高临床疗效,是安全可靠的生物制剂[13]。

3.4.2 肿瘤坏死因子α(TNF-α):TNF-α在宿主防御结核杆菌反应中起着非常重要的作用。经研究表明,隔断TNF-α能很好地消灭和去除肉芽肿的形成,因此影响着结核菌的清理和排除及减除自然杀伤细胞和巨噬细胞的杀微生物活性[14]。

3.5 沙立度胺 沙立度胺曾一度被禁用过,但是它拥有免疫调节和对抗炎症的特征,因此医学界对他的化疗作用进行了进一步的探究。沙立度胺被增加到抗结核的化疗中,临床结果表明沙立度胺的安全性比较高[15]。而有些研究表明沙立度胺可以降低TNF-α的水平。

综上所述,老年人群免疫功能显著下降,T淋巴细胞数目及活性均较青年时期明显降低[16],因此容易导致肺结核的“内源性复燃”或“外源性感染”,如何提高老年肺结核患者的治愈率成为当务之急。当前的中医中药免疫治疗、因子免疫治疗、非结核杆菌疫苗的免疫治疗均是加强了非特异性免疫力[17]。免疫治疗是需要进一步探究的,主要目的就是为了让结核病的辅助性免疫治疗达到进一步的提升与研究,我们期待结核病的免疫治疗获得实质性的逾越，为老年结核病的临床治疗与临床控制展现更大的功效。

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250013山东省济南市，山东省胸科医院结核科

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10.3969/j.issn.1003-9198.2015.07.003

2015-05-04)