各种介入治疗肝癌方法临床评价

杨晋辉，唐映梅

各种介入治疗肝癌方法临床评价

杨晋辉，唐映梅

作者单位：650033昆明市昆明医科大学第二附属医院肝胆胰内科/云南省肝病研究中心

第一作者：杨晋辉，男，52岁，教授，主任医师，硕士生导师

【关键词】肝癌；介入治疗；临床评价

Evaluation of interventional therapy for patients with hepatocellular carcinoma

Yang Jinhui,Tang Yingmei. Department

of Hepatobiliary and Pancreatic Medicine, Center for Liver Diseases, Second Affiliated Hospital, Kunming Medical University, Kunming 650033

【Key words】Hepatocellular carcinoma; Interventional therapy; Clinical evaluation

介入治疗作为治疗中晚期肝癌的主要手段[1]，可分为经血管介入技术和非血管介入技术。

1　经血管介入技术

1.1经肝动脉介入技术可分为选择性肝动脉灌注（TAI）、选择性肝动脉栓塞（TAE）、选择性肝动脉化疗栓塞（TACE）。目前，临床应用以TACE为主，在治疗不能手术切除和术后复发的肝癌患者中已被公认为首选疗法，其治疗原发性和转移性肝癌，尤其是局限性肝癌可获得较好的疗效[2]。

传统观念认为，TACE可应用于外科手术前和术后，有助于提高手术的成功率、减少复发率。但据长期临床实践来看，效果并不理想，目前仍存在较大的争议。Georgiades C et al认为，即便患者对首次栓塞化疗无反应，仍应针对同一病灶进行第二次栓塞化疗，这样有助于提高患者生存率[3]。虽然门静脉血栓形成一直被认为是TACE的禁忌证，但最近有报道显示超选择性疗法对门静脉栓塞可能是安全的[4]。

除TACE外，肝节段性栓塞化疗（S-TACE）是在TACE基础上发展起来的一种新技术，指对载瘤肝段或亚肝段行肝段或亚段动脉超选择性插管，并进行栓塞，直到能显示肿瘤区的门静脉分支为止。此方法不仅能够栓塞肝动脉，还能栓塞末梢门静脉，从而达到更好的栓塞效果。

目前常用于TACE的栓塞剂有碘油乳剂、颗粒性栓塞剂（如药物性洗脱微球、明胶海绵微粒）、放射性微球（如90Y玻璃微球）和海藻酸钠微球血管栓塞剂（KMG）、聚乙烯醇颗粒（PVA）等栓塞剂[5]。研究发现，药物性洗脱微球的大小影响治疗效果。Prajapati HJ et al报导采用阿霉素洗脱珠对HCC患者行TACE时，小珠（100～300 μm）较大珠（300～500μm和500～700 μm）治疗生存率高，且并发症低[6]。

此外，除了向肝动脉内注入常见化疗药物外，还可使用生物制剂（如IFN-α、IL-2、LAK细胞）或无水乙醇等。Yu SC报导经肝动脉注入无水乙醇消融（TEA）与TACE相比，患者总生存率相似，但TEA治疗肿瘤反应较好，且无进展生存期更长[7]。

1.2经门静脉介入技术由于肝癌的肿瘤组织接受肝动脉及门静脉的双重血供，经单纯的TACE治疗后仍可能有残存的癌细胞，难以达到根治性的治疗。若此时再行门静脉栓塞化疗（即肝动脉-门静脉联合栓塞技术）消灭残存的癌细胞，则可减少复发，延长患者生存期。但是，现有的门静脉插管技术（如经皮经肝门静脉插管技术、经皮经脾门静脉插管技术）较复杂，创伤也较大，使得经门静脉途径的肝癌治疗不能常规进行。但经皮选择性门静脉栓塞治疗能诱导非栓塞侧肝叶代偿性增生及栓塞侧肝叶萎缩，增加肿瘤手术切除成功率，使原本无法手术切除的肝癌患者重新获得手术机会，具有潜在的临床应用价值[8]。此外，有报道显示，肝动脉和门静脉双介入治疗虽然可以延长患者生存期，但也能加重患者微循环障碍[9]。

2　非血管介入技术

2.1经皮射频消融（RFA）研究表明，RFA治疗早期肝癌安全、有效，5 a生存率为67.9%。高血清甲胎蛋白、Child-Pugh评分差和门静脉侧支循环开放等可影响患者的生存期[10]。将RFA作为早期肝细胞癌一线疗法的长期观察发现，对于孤立、小的（不超过3 cm）肝癌，RFA治疗后患者健康相关生活质量高于外科手术切除患者[11]。RFA也可有效治疗肝尾叶肿瘤[12]和胆管细胞癌[13]，但对原发性胆管细胞癌治疗效果较好，而复发的胆管细胞癌则预后较差。

为了增加射频消融的范围，已研制出了各种各样的电极。如集束电极（多弹头）射频一次所损坏的肿瘤组织范围会比单电极大得多[14]。虽然RFA疗法并发症的发生率较低，但值得注意的是，采用经皮途径治疗，患者可能会因明显不适反应诱发严重的并发症，如心肌梗塞或室颤[15，16]，若患者在术中出现难以忍受的不适反应，应及时终止治疗。射频消融技术理论上通过交叉多点达到完全毁损大肿瘤是可行的，但在临床实践中却存在困难：一是尽管集束电极射频一次性可产生范围较大的近似球形毁损区，但对于立体不规则的大肿瘤不可避免地遗留死角，从而使术后复发率较高；二是术中不能适时准确地监控也是治疗不彻底的关键因素[17]。

目前认为CT引导下RFA安全、并发症低[18]。对于高危病例则可采用具有良好引导针线单元的两步式共轴系统进行RFA，改良探针段、引导针线单元和探针套管，尤其适用于术中难以有效控制呼吸的患者[19]。RFA治疗后应及时复查，早期发现残留病灶，及时进行补救治疗，以降低残瘤率。

新近研究发现，DNA修复抑制剂Dbait被用于增加在体外细胞系热疗时的细胞毒性和对肿瘤消融的有效性，并能增加动物的生存率[20]。

2.2微波消融（MWA）MWA是指利用微波的热效应产生高温，从而使肿瘤组织在极短的时间内发生凝固性坏死。微波或射频消融的热效应不仅可以增加肿瘤组织对化疗药物的敏感性，还可以增强机体局部和全身的免疫功能，MWA和RFA同属于热消融，比外科手术切除有无可争议的优势，如侵袭性较小、住院时间短等[21]。

MWA治疗特别适用于严重肝功能异常或少血供而不宜化疗栓塞的肝癌及治疗失败者，但本法不适于治疗靠近胆囊、膈肌或大血管周围的肿瘤。因为若热能过多，则易损伤邻近器官而导致严重并发症；若热能过少则可能会出现残癌，故对于这些特殊部位的肝癌，其热消融操作仍较困难，风险较大。

2.3经皮无水乙醇注射（PEI）和经皮乙酸注射（PAI）目前国内应用较多的是PEI，主要适用于直径＜3 cm，结节在5个以下的小肝癌，肿块有包膜者效果较佳。但由于乙醇或乙酸扩散的不均质性及扩散范围的相对局限，肿瘤周边常有癌细胞残存，所以单用PEI/PAI较易复发，并且较大肿瘤需多次注射，会对肝脏造成累积性损害。此外，若肿瘤内部组织间隔液压高，注入的无水乙醇难以完全渗透到瘤实质内，可能随着血管流逸至远处肝组织，易对肝脏造成损害[22]。此疗法对边缘癌灶的治疗也存在缺陷，易引起穿孔等并发症。

虽然PEI/PAI疗法疗效确切、创伤小、并发症少、操作简便、灵活，但仍存在较大的局限性，临床上常将此疗法与其他疗法（如TACE）综合运用。如腹腔镜胆囊切除术与经皮微波凝固疗法联合治疗对于毗邻胆囊的小于5 cm的肝细胞癌有效且安全。

2.4经皮冷冻消融（PCA）根据冷冻方法的不同，可分为经皮冷冻治疗、术中冷冻治疗和腹腔镜下冷冻治疗。冷冻治疗的并发症主要有发热、出血、胆道损伤、右胸膜渗液和肺不张。若冷冻范围超过30%～35%，则可产生一些严重的并发症，如血小板减少、DIC、肾功能衰竭和ARDS等。

2.5高强度聚焦超声（HIFU）HIFU是一种体外非侵人性“切除”实体肿瘤的局部治疗方法，主要利用高强度超声波波长短、易于穿透组织的特点，将体外低能量超声波聚集于体内深部癌灶处，使靶区内肿瘤组织完全毁损。HIFU可使肿瘤组织损伤而不损伤靶区外组织，具有适形、无创、覆盖均匀、较大病灶同样可以治疗、可以同时进行监控等优点。但HIFU治疗肿瘤需反复多次进行，且由于肋骨和胃肠等空腔脏器对高强度超声的吸收和反射，使治疗入路受到限制，常需切除部分肋骨或剑突，造成一定的创伤。

2.6经皮放射性核素瘤内注射治疗正常肝组织对射线耐受性较差，照射剂量受到限制，故疗效不理想。经皮放射性核素瘤内注射治疗可局部行近距离照射，既能充分杀伤肿瘤细胞，又尽可能避免正常肝组织的损害。目前常用90Y-GMS、32P-GMS治疗肝癌。放射性核素介入疗法的治疗效果受诸多因素的影响，特别是动静脉分流量的干扰，一般认为肺分流量＜15%即可进行放射性微球治疗。相比较而言，经皮瘤内注射较肝动脉内注射分流量明显减少，安全性和可行性增加。此外，放射性粒子可直接植入肿瘤部位和相关淋巴系统，其低能射线可持续抑制或杀灭进入活跃期的肿瘤细胞。

2.7激光消融（ILP）ILP是指在B超引导下经皮穿刺瘤内插入低功率导光纤维，利用激光的热效应、压力效应和电磁场效应，可使受热区中央温度达60℃以上，从而使肿瘤组织凝固坏死，是近年肿瘤研究的一大进展。但激光消融费用相对较高，对于直径较大，形态不规则的肿瘤治疗效果也不理想。

2.8经皮穿刺瘤内注射热盐水（PHSI）或蒸馏水（PHDI）均是利用高温使肿瘤细胞产生不可逆的完全性坏死，可注入较大剂量而用于大肝癌的治疗。与其他疗法相比，热盐水或蒸馏水注射安全性高、副反应较少、可反复进行，但临床应用时因难以控制瘤体内温度升高的程度而直接影响疗效，且大量注射可能会引起肿瘤扩散。

2.9不可逆转电穿孔技术（IRE）又称“纳米刀”，是一种新型的，非热能的组织消融技术，是将电极针经皮肤刺入肿瘤，释放高压电流，诱导细胞膜脂质双层产生孔隙，细胞膜产生永久性的电极孔，从而令癌细胞凋亡。经IRE治疗不需手术，亦不会伤害肿瘤周边的血管、胆管和神经等组织结构。此外，经IRE治疗后，人体会产生正常愈合，吸收已凋亡的细胞，并长出新生细胞取代肿瘤。目前，治疗靠近大血管、门脉系统等重要组织的小肝癌还有待进一步研究，但有资料显示，IRE可能会填补这一空缺。但IRE的短期及长远疗效仍需进一步研究。

目前，肝癌的介人治疗已从单一技术发展成为各种方法并举，取长补短的综合性介入治疗时代，如可采用射频消融联合化疗栓塞治疗肝切除术后复发性肝细胞癌。针对不能手术切除的肝癌患者应个体化制定治疗方案，首选适合患者本身肿瘤类型的治疗方法，同时配合多元化的综合治疗。

【参考文献】

[1]Lencioni R，Crocetti L. Local-regional treatment of hepatocellular carcinoma. Radiology，2012，262（1）:43-58.

[2]Lewandowski RJ，Geschwind JF，Liapi E，et al. Transcatheter intraarterial therapies:rationale and overview. Radiology，2011，259 （3）:641-657.

[3]Georgiades C，Geschwind JF，Harrison N，et al. Lack of response after initial chemoembolization for hepatocellular carcinoma:does it predict failure of subsequent treatment. Radiology，2012，265（1）:115-123.

[4]Luo J，Guo RP，Lai EC，et al. Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis:a prospective comparative study. Ann Surg Oncol，2011，18（2）:413-420.

[5]王建华.肝癌综合介入治疗的进展.中华介入放射学电子杂志，2013，1（1）:61-64.

[6]Prajapati HJ，Xing M，Spivey JR，et al. Survival，efficacy，and safety of small versus large doxorubicin drug -eluting beads TACE chemoembolization in patients with unresectable HCC. AJR，2014，203（6）:W706-W714.

[7]Yu SC，Hui JW，Hui EP，et al. Unresectable hepatocellular carcinoma:randomized controlled trial of transarterial ethanol ablation versus transcatheter arterial chemoembolization.Radiology，2014，270（2）:607-620.

[8]黄兢姚，杨维竹，江娜，等.经皮门静脉栓塞治疗肝癌的临床应用.介入放射学杂志，2006，15（11）:664-666.

[9]曹玮，万教，张洪新，等.肝动脉、门静脉双介入治疗对肝癌患者微循环状态的影响.现代肿瘤医学，2008，16（11）:1958-1959.

[10]Lee DH，Lee JM，Lee JY，et al. Radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma as first-line treatment:long-term results and prognostic factors in 162 patients with cirrhosis. Radiology，2014，270（3）:900-909.

[11]Huang G，Chen X，Lau WY，et al. Quality of life after surgical resection compared with radiofrequency ablation for small hepatocellular carcinomas.Br J Surg，2014，101（8）:1006-1015.

[12]Kariyama K，Nouso K，Wakuta A，et al. Percutaneous radiofrequency ablation for treatment of hepatocellular carcinoma in the caudate lobe. AJR，2011，197（4）:W571-W575.

[13]Xu HX，Wang Y，Lu MD，et al. Percutaneous ultrasound-guided thermal ablation for intrahepatic cholangiocarcinoma. Br J Radiol，2012，85（1016）:1078-1084.

[14]Pereira PL，Trübenbach J，Schenk M，et al. Radiofrequency ablation:in vivo comparison of four commercially available devices in pig livers. Radiology，2004，232（2）:482-490.

[15]Curley SA，Izzo F，Ellis LM，et al. Radiofrequency ablation of hepatocellular cancer in 110 patients with cirrhosis. Ann Surg，2000，232:381-391.

[16]Wood TF，Rose DM，Chung M，et al. Radiofrequency ablation of 231 unresectable hepatic tumors:indications，limitations and complications. Ann Surg Oncol，2000，7（8）:593-600.

[17]彭晓君，王春平，任永强，等.经皮射频毁损治疗96例肝癌疗效分析.中国现代医学杂志，2003，13（4）:39-42.

[18]Takaki H，Yamakado K，Nakatsuka A，et al. Frequency of and risk factors for complications after liver radiofrequency ablation under CT fluoroscopic guidance in 1500 sessions:single-center experience. AJR，2013，200（3）:658-664.

[19]Ishizaka H，Awata S，Arai H，et al. CT-guided radiofrequency liver tumour ablation:use of a two-step coaxial system with a fine guide needle wire unit for high-risk cases. Br J Radiol，2010，83（996）:1077-1079.

[20]Goldberg SN. Science to practice:why debate the role of Dbait for improving tumor ablation. Radiology，2014，270（3）:635-637.

[21]Mahnken AH，Pereira PL，de Baère T. Interventional oncologic approaches to liver metastases. Radiology，2013，266（2）:407-430.

[22]赵新建，岳丽娟.肝癌介入治疗的研究现状.农垦医学，2006，28 （5）:380-384.

（收稿：2015-03-19）

（本文编辑：陈从新）

·肝癌·

Corresponding author:Tang Yingmei, E-mail:tangyingmei@163.com

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.003

通讯作者：唐映梅，E-mail：tangyingmei@163.com