金属蛋白酶临床应用展望

李喆

摘 要：金属蛋白酶是一个大家族，因其需要钙、锌等金属离子作为辅助因子而得名。其家族成员众多，A解联金属蛋白酶（ADAMS）和基质金属蛋白酶（MMPs）等都属于金属蛋白酶超家族。金属蛋白酶在人体内广泛存在，并参与许多重要生理过程，如消化、血管生成和细胞侵润/转移。以往研究主要集中在促进肿瘤侵润转移方面，目前研究表明金属蛋白酶在炎症反应中也有非常重要的作用。

关键词：金属蛋白酶 免疫反应 临床应用

中图分类号：R341 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2014）12（c）-0004-01

现代医学证明各种疾病都与机体的免疫反应，即炎症反应息息相关。其过程包括了宿主防御、白细胞迁移、细胞因子调节、上皮重构和伤口愈合等等。越来越多的研究表明金属蛋白酶参与了机体炎症反应的方方面面。因此调控金属蛋白酶的活性和功能具有很大的临床应用价值。

比如众所周知的心血管疾病，大家也许知道冠心病的发生与遗传、生活习惯（包括抽烟）等有较大的关联性。目前科学家们进一步发现金属蛋白酶在心血管疾病中也有很大作用。伦敦大学的Shu Ye教授以及其它一些地区的研究团队就发现，金属蛋白酶ADAMTS7基因的缺陷或许是导致动脉粥样硬化等心血管病的主要因素[1]。ADAMTS7能够将血管壁上的结构蛋白降解，使得血管壁更加灵活并不容易形成动脉粥样硬化小块，从而降低了心血管疾病发生的风险；而患有心血管疾病的病人中有一半以上都有ADAMTS7的缺陷。因此开发提高此蛋白酶功能的新药物是重要的研究方向。

又例如血栓性血小板減少性紫癜就是由于单一金属蛋白酶ADAMTS13功能缺失造成的疾病，如不治疗死亡率高达90%。目前最具前景的治疗手法即是补充ADAMTS13重组蛋白。但是补充重组蛋白最大的问题是有可能引起机体产生更多抑制性的抗体。美国宾夕法尼亚大学和费城儿童医院的包佳玲博士率先发现ADAMTS13的C末端部分重组蛋白既具有活性功能又不会引起内源性抗体产生。这一发现无疑将解决长期以来补充全长ADAMTS13蛋白所造成的抗体抑制问题并有望应用到临床上[2]。包佳玲博士的另一项关于金属蛋白酶Meprin的研究也有非常重要的应用前景。由于Meprin能破坏细胞间连接并促进单核/巨噬细胞在炎症部位的迁移，控制其活性即可应用于多种炎症反应的调控，包括炎症性肠病的临床治疗[3]。

再如之前提到，金属蛋白酶在癌症的侵袭和转移等生物学行为中起着至关重要的作用。其中对于基质金属蛋白酶（MMPs）更是有非常系统和深入的研究。MMPs的作用机理是使组织结构松弛，以便癌细胞转移；并且在胞外基质降解的同时，有助于为新的血管生长提供空间。因此抑制MMPs的活性就成为了治疗的关键。目前为止，由英国生物技术公司开发的Batimastat （BB294）是最早合成并应用于临床试验的MMPs抑制剂，是一种与作用底物肽链结构相似的异羟肟酸衍生物。动物实验显示MMPs抑制剂具有很好的抗肿瘤作用：（1）能有效地减少肿瘤肝脏转移的数目和大小，并造成原发癌的中心坏死；（2）能促使纤维组织包绕肿瘤生成，进而能显著地减少肿瘤的生长与局部浸润；（3）具有抗肿瘤血管生成作用；（4）能与多种药物联合应用，增强抗肿瘤作用。但无毒性增加。目前BB294作为抑制结肠癌恶性发展的辅助用药已进入Ⅲ期临床试验阶段[4]。

不仅西医通过上述种种方法来调控金属蛋白酶在疾病中的作用，我们传统中医中药也可以通过调控金属蛋白酶的活性来治疗和控制疾病。天津中医药大学的孟庆楠等人就发现，在对心肌梗死的治疗中，姜黄素可以通过显著抑制MMP2、MMP9的表达，并降低胶原容积百分比、改善胶原的重构，达到良好的抗炎活血化瘀、防治心肌梗死的作用。除了人工合成和药物，一些天然的食物中也含有金属蛋白酶的抑制剂。例如Demeule等研究了绿茶中所含的儿茶酚对MMP2和MMP9的抑制作用，发现绿茶中的EGCG与ECG对MMP有较强的抑制作用[5]。

上面主要提到了控制基质蛋白的活性来治疗疾病，但其实基质金属蛋白酶对维持人体的正常生理功能也具有非常重要和关键的作用。例如，在皮肤组织的结构和功能，尤其是创伤愈合过程中，MMPs的正常功能是不可或缺的。创伤愈合是一个复杂有序和精细的病理生理学过程，包括纤维蛋白凝块的形成、新生组织的上皮覆盖、胶原的重塑等病理进程。以上过程均需要细胞外基质的降解，并涉及到多种病理平衡的失调。MMPs作为降解细胞外基质的重要蛋白，对调节创伤愈合有重要的作用。

综上所述，金属蛋白酶对于我们人类正常的生理机能，以及病理的疾病产生，都有非常关键性的调节作用。如何在临床应用上做到平衡的调控其活性，将是控制炎症性疾病以及调节正常生理机能的重要发展方向。

参考文献

[1] Xianyuan Pu，Qingzhong Xiao， Stefan Kiechl，et al.ADAMTAT Cleavage and Vascular Smooth Muscle Cell Miaration Is Affected by a Corcnary-Artery-Disease-Associated Vaiiant[J].Am J Hum Genet，2013，92（3）：366-374.

[2] Bao J，Xiao J，Mao Y，et al.Carboxyl Terminus of ADAMTS13 Directly Inhibits platelet Aggregation and Ultra Large von Willebrand Factor String Formation Under Flow in a Free-Thiol-Dependent Manner[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2004，34（2）：397-407.

[3] Bao J，Yura RE，Matters GL，et al. Meprin A Impairs Epithelial Barrier Function，Enhances Monocyte Migration and Cleaves the Tight-junction Protein Occludin[J].Am J Physiol Renal Physiol，2013，305（5）：714-726.

[4] 顾国利，王石林，魏学明.基依金属蛋白酶及其抑制剂研究进展和临床应用展望[J].空军总医院学报，2007，23（2）：93-98.

[5] Demeule M，Brossard M，Page M，et al.Matrix metallopioteinase inhibition by green tea catechins[J].Biochim Biophys Acta，2000（16）：51-60.