泰妥拉唑的合成与拆分

阎 峰，李泽辉，关 瑾，仇 雪，李朝宇

(沈阳化工大学应用化学学院，辽宁沈阳 110142)

泰妥拉唑(5)是新一代胃酸质子泵抑制剂［1-4］，与其它同类拉唑类药物相比，具有稳定性好、活性强等优点，具有广阔的市场前景。5含有手性硫原子，存在S和R两种对映体，大量文献［5-7］以水改性的钛-酒石酸催化体系［Ti-(O-i-Pr)3/酒石酸二乙酯(TBHP)］为催化剂，以枯烯过氧化氢为氧化剂合成具有光学活性的亚砜。该方法后处理过程繁琐，催化剂在萃取过程中容易形成胶状，分离纯化困难。传统的手性拆分目前仍然是获得具有光学活性药物的重要手段［8-12］。

本文以 2-巯基-5-甲氧基咪唑并［4，5］-吡啶(1)和 2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶盐酸盐(2)在碱性条件下经亲核取代反应制得2-［2-(3，5-二甲基)-4-甲氧基甲基硫醚-5-甲氧基］咪唑并［4，5］-吡啶(3);3 经间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)氧化后用盐酸中和合成了消旋泰妥拉唑［(±)-5］;分别以(S)-TBHP 和(S)-联萘酚为拆分剂，(±)-5经包结拆分制得(S)-5(Scheme 1)，其结构经1H NMR和IR确证。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XT4A型显微熔点仪(温度未校正);ZF8型三用紫外分析仪;Bruker 200 Hz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);NEXUS 470 FT-IR型红外光谱仪(KBr压片);Agilent型高效液相色谱仪(Hanbon Sci＆ Tech Kromasil C18柱:4.6 mm ×150 mm;检测波长:306 nm;流速:0.8 mL·min-1，温度:25 ℃)。

1，2和(S)-TBHP，萨恩化学技术(上海)有限公司;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)3的合成

在反应瓶中依次加入1 2.0 g(11.03 mmol)和水20 mL，搅拌使其溶解;加入氢氧化钾1.0 g(17.8 mmol)，搅拌使其溶解(溶液呈淡黄色);缓慢滴加 2 2.4 g(12.79 mmol)的水(10 mL)溶液，滴毕(溶液由淡黄色逐渐变成淡褐色，0.5 h后变成白色);于室温反应2 h{TLC监测，Rf=0.50［展开剂:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶2］，GF254，5‰CMC-Na}。抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥后用乙酸乙酯重结晶得白色固体3 3.0 g，收率83.3%，m.p.154℃ ～156℃(153℃ ～154℃［3-6］)，纯度 99% 。

(2)(±)-5的合成

在反应瓶中依次加入3 3.0 g(9.08 mmol)和二氯甲烷37 mL，搅拌使其溶解;加入乙醇5 mL，搅拌使其均匀，冷却至-20℃，缓慢滴加m-CPBA 1.82 g(10.54 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液，滴毕;反应2 h(由无色变为淡黄色，TLC监测)。搅拌下缓慢滴加1 mol·L-1氢氧化钠溶液30 mL，滴毕;反应3 h(有白色固体析出)。抽滤，滤饼用混合溶剂［B=V(水)∶V(丙酮)=3∶7］洗涤得泰妥拉唑钠盐(4)。加入混合溶剂(B=2∶1)15 mL，搅拌使其呈混悬液;用盐酸调至中性，反应1 h。浓缩，抽滤，滤饼经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1 ∶1)纯化得白色固体(±)-5 2.1 g，收率63.6%，m.p.174 ℃ ～ 175 ℃ (173 ℃ ～ 174 ℃［3-6］);1H NMR δ:2.25 ～2.31(s，6H)，3.75(s，3H)，3.92(s，3H)，4.95(d，J=20.4 Hz，2H)，6.64(m，1H)，7.82(s，1H)，8.42(s，1H)，12.86 ～12.89(m，1H);IR ν:3 471，2 974，1 608，1 507，1 443，1 324，1 030，1 228，1 030 cm-1。

(3)(S)-5的合成

(S)-TBHP为拆分剂:在反应瓶中依次加入(S)-TBHP 0.8 g(3.88 mmol)和甲苯30 mL，搅拌使其溶解;加入三乙胺1 mL，缓慢加入(±)-5 1.2 g(3.46 mmol)，搅拌使其溶解;于0℃反应1 h(呈棕黄色溶液);于-5℃反应4 h。置冰箱冷藏过夜(析出固体)，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，用少量甲醇溶解后经硅胶柱层析(梯度洗脱剂:A=6 ∶1 ～2 ∶1)纯化得(S)-5 0.26 g，收率21.6%。

S-联萘酚为拆分剂:在反应瓶中依次加入S-联萘酚1.4 g(4.89 mmol)和二氯甲烷 25 mL，搅拌使其溶解;缓慢加入(±)-5 1.0 g(2.94 mmol)，搅拌使其溶解;反应3 h(溶液逐渐由无色变为红棕色);于-5℃反应3 h。加入乙酸乙酯10 mL，置冰箱冷藏过夜(析出淡红色固体)，过滤，滤饼于40℃真空干燥后经快速柱层析(梯度洗脱剂:A=6 ∶1～2 ∶1)纯化得(S)-5 0.42 g，收率42%。

2 结果与讨论

(1)3的合成

前手性硫醚(3)的合成有两种方法。除了本文采用的方法外，另一方法［13-15］是将1和2在氢氧化钠的乙醇溶液中经回流反应后，重结晶得3。该方法操作时间长(5 h)，收率较低(81%)，而且需用大量乙醇作溶剂，不利于放大生产。因此本文采用方法一合成3，反应时间较短(2 h)，收率较高(83.3%)。

(2)4的合成

在5的合成中，3经氧化反应合成4是最后一步，也是最关键的一步，氧化剂m-CPBA用量和反应温度是考察产物收率和纯度的重要指标，本文分别对两者进行了考察，结果见表1。由表1可见，m-CPBA用量不足时，收率不高，纯度低，产物中混有大量原料;m-CPBA过量时，会瞬间生成大量砜类，使溶液变成粉红色，需要用活性炭脱色，后续分离困难。r［n(m-CPBA)∶n(3)］=1.3时较佳。

反应温度决定了最终产物的纯度，反应温度过高，会产生大量砜类，使溶液迅速由淡黄色变为红粉色;反应温度过低则需要较长反应时间，氧化过程中会产生N-吡啶类化合物，该类化合物与5的性质相似，简单的分离手段几乎很难将其分开。5的纯化过程中，有少量3混在其中难以除去，有文献［16］方法用大量二氯甲烷、丙酮溶解浓缩提纯。本文用少量乙酸乙酯和甲醇，经过多次悬浮抽滤，用二氯甲烷/乙酸乙酯重结晶，可将纯度提高至99%(HPLC)。最佳反应温度为-15℃。

表1 氧化剂用量与反应温度对4收率的影响*Table 1 Effect of the oxidant amount and reaction temperature on the yield of 4

(3)(S)-5的合成

在(±)-5的拆分过程中，分别以(S)-联萘酚和(S)-TBHP为拆分剂，拆分剂与底物的摩尔比γ{n(拆分剂)∶n［(±)-(5)］}和反应温度是影响(S)-5收率的重要因素，本文分别对其进行了考察，结果见表2。由表2可见，反应温度较低时，ee值较高，因为低温有利于5和拆分剂的氢键缔合，形成包合物从溶剂中析出。温度低于-5℃时，反应时间需要延长，拆分剂与底物也会在溶剂中析出，拆分效果无明显提高。

由表2还可以看出，随着γ增大，(S)-5收率和ee值均逐渐提高，当γ=1.2时，收率和ee值最高;继续增大γ，收率和ee值则呈下降趋势。因此γ=1.2较佳。

表2 拆分剂用量与反应温度对(S)-5收率的影响*Table 2 Effect of the resolution reagent and reaction temperature on the yield of(S)-5

综上所述，在(±)-5的拆分过程中，拆分剂用量为1.2 eq.较佳，(S)-联萘酚的拆分效果优于(S)-TBHP，在低温条件下反应ee值达95%。

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