4，6，7- 三氯喹啉的合成

张 磊，刘 丹，袁 莹，王 趱

(沈阳化工大学制药工程教研室，辽宁沈阳 110142)

喹啉类化合物是一类重要的氮杂环化合物，在医药和农药领域具有广泛用途［1-2］。目前以喹啉为母核的抗肿瘤药物不断涌现，如美国Wyeth公司开发的3-氰基-4-苯氨基喹啉类小分子酪氨酸激酶抑制剂 Bosutinib 和 Neratinib［3-5］;Daniel Rauh等［6］合成一系列6-酰胺基喹啉化合物作为表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂。可见以喹啉为骨架的抗肿瘤化合物已引起科学家们的广泛关注。4，6，7-三氯喹啉(5)是合成含4-氨基喹啉结构抗肿瘤化合物的关键中间体。

本课题组［7］自2007年开始了喹啉类化合物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究。在前期工作基础上，本文以3，4-二氯苯胺和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)为起始原料，经缩合、Gould-Jacobs环合、水解、脱羧和氯化反应合成了5(Scheme 1)，总收率54.21%，其结构经1H NMR，IR和ESI-MS确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

BrukerAV 500型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Thermo-Finnigan NEXUS 470型红外光谱仪;Thermo-Finnegan LCQ型质谱仪。

3，4-二氯苯胺，分析纯，日照力德士化工有限公司;EMME，分析纯，山东恒佳化工有限公司;Dowtherm-A试剂，分析纯，国药集团化学试剂有限公司;其余所用试剂均为分析纯。

Scheme 1

1.2 合成

(1)1的合成

在反应瓶中依次加入EMME 2.59 g(12.00 mmol)，3，4-二氯苯胺 1.62 g(10.00 mmol)和乙醇15 mL，搅拌下回流反应约1.5 h。蒸除乙醇，残余物用石油醚重结晶，干燥得白色固体2-［(3，4-二氯-苯胺基)-亚甲基］-丙二酸二乙酯(1)3.11 g，收率93.67%，m.p.49 ℃ ～51 ℃。

(2)2的合成

在反应瓶中依次加入Domwther-A试剂8 mL，升温至260℃，搅拌下缓慢滴加 1 1.66 g(5.00 mmol)的 Dowtherm-A(5 mL)溶液，滴毕;反应5 min。冷却至室温，加入石油醚12 mL(析出固体)，过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥得淡褐色固体 6，7-二氯-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(2)1.30 g，收率 86.67%。

(3)3的合成

在反应瓶中加入 2 3.00 g(10.00 mmol)和15%氢氧化钠溶液20 mL，搅拌下回流反应至反应物全部溶解。冷却至室温，用盐酸调至pH 2(析出白色固体)，过滤，滤饼干燥得白色固体6，7-二氯-4-氧代喹啉-3-羧酸(3)2.52 g，收率 92.65%。

(4)4的合成

在反应瓶中加入 3 1.36 g(5.00 mmol)和Dowtherm-A试剂15 mL，搅拌下回流反应1 h。冷却至室温，加入石油醚15 mL(析出固体)，过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥得淡褐色固体6，7-二氯-4-氧代喹啉(4)0.94 g，收率 82.46%。

(5)5的合成

在反应瓶中依次加入1，2-二氯乙烷30 mL和4 2.28 g(10.00 mmol)，搅拌使其溶解;滴加三氯氧磷1.86 g(12.00 mmol)，滴毕，回流反应 1 h。冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调至中性，分液，有机相依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后经硅胶柱层析［洗脱剂:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=15∶1］纯化得白色固体5 2.15 g，收率 87.40%，m.p.149 ℃ ～ 151 ℃;1H NMR δ:8.76(d，J=3.5 Hz，1H，ArH)，8.29(s，1H，ArH)，8.21(s，1H，ArH)，7.48(d，J=3.5 Hz，1H，ArH);IR ν:3 083，1 549，1 463，883 cm-1;ESI-MSm/z:232.3{［M+H］+}。

2 结果与讨论

2.1 表征

5的IR分析表明，3 083 cm-1处吸收峰为芳环=C-H伸缩吸收峰;1 549 cm-1和1 463 cm-1处吸收峰为喹啉环C=C骨架振动吸收峰;883 cm-1处的强吸收峰为C-H面外弯曲振动峰，由于稠环化合物(萘、蒽等)及芳香杂环化合物并接的芳核及杂原子可视为环上的取代基，所以该处强峰说明5为苯环1，2，4，5-四取代的衍生物，结合1H NMR和MS分析可知5为Scheme 1预期产物 4，6，7-三氯喹啉。

2.2 合成

(1)在2的合成中，如反应条件控制不当会在3-位氯的邻位发生环合反应而生成反环产物。文献［8-9］报道高温有利于2的生成，同时减少反环产物，温度过高则会引起碳化影响收率。因此加料方式采取分批加入1，即将反应瓶中Domwther-A溶液加热至260℃，再将1的Dowtherm-A溶液滴入反应体系，保持反应温度为250℃～260℃。

(2)在4的合成中，我们还尝试以甲苯和DMF为溶剂，但3在甲苯和DMF中于回流温度皆不溶解，反应过程中用TLC检测均无新物质生成。而3在Dowtherm-A试剂中升温至220℃开始溶解，脱羧反应顺利进行。

(3)在5的合成中，以1，2-二氯乙烷为溶剂，滴入三氯氧磷作为氯化剂［m(4)∶m(三氯氧磷)=1∶1.2］，避免了过多的三氯氧磷腐蚀设备，后处理更容易。

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