肺泡蛋白沉积症6例临床分析

聂凡刚，苏 萍，杨玉雪，杨文杰

（大理学院保山非直属附属医院，云南保山 678000）

肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一种以肺泡内大量沉积磷脂蛋白样物质为特点的肺部弥漫性疾病。因该病病因未明，发病率低，基层临床医生对本病认识不足，缺乏经验，故导致很多患者诊断时间过长或误诊。随着检测手段的进步，气管镜的逐渐开展，胸部高分辨CT（HRCT）检查的应用，近年来PAP 的诊断率逐年增加，但仍存在误诊误治。为提高临床医生对该病的认识，减少误诊误治，我们总结了我院2005 年1 月至 2014 年 1 月收治 6 例 PAP 患者的临床资料，分析误诊误治原因。报告如下。

1 对象与方法

1.1 入选对象2005 年 1 月至 2014 年 1 月在我院诊断并住院治疗的PAP患者。

1.2 方法

1.2.1 临床分析 对患者临床表现、实验室检查、治疗选择及随诊情况进行比较分析。

1.2.2 实验室检查 检测血清乳酸脱氢酶（LDH）、血气分析、血沉及C反应蛋白（CRP）。

1.2.3 病理检查 6 例均行支气管镜检查，完善支气管灌洗液（BALF）离心沉淀物及经支气管肺活检（TBLB）过碘酸雪夫（PAS）染色。

1.2.4 影像学检查 4例行胸部HRCT，2例行常规胸部CT检查。

1.2.5 肺功能检查 4 例行肺通气功能+弥散功能检查，2例仅行肺通气功能检查。

2 结果

2.1 一般情况9年间共收治PAP患者6例。其中男1 例，女5 例，中位患病年龄45 岁（40～62 岁）。5例患者入院前存在误诊，其中3例误诊肺炎，1例误诊肺结核，1例误诊特发性肺间质纤维化。见表1。

2.2 临床表现起病表现为活动后气促5例，咳嗽4例，伴胸痛2例，发热1例。1例患者在行鼻息肉手术前筛查发现，尚未出现呼吸道症状。

表1 6例PAP患者的临床表现及误诊情况

2.3 实验室检查

2.3.1 血常规及血沉 入院时5 例白细胞数正常，1 例白细胞数稍偏高（10.8×109/L），血红蛋白5 例升高（160～177.8 g/L），1 例正常。红细胞4 例升高（5.56～6.04×1012/L），2例正常。血沉4例正常，2例稍增高（15～18 mm/h）。

2.3.2 血气分析 3例出现I型呼吸衰竭（PaO246.9～53 mmHg）（1 mmHg=0.133 3 kPa），2 例低氧血症（PaO265～72 mmHg），1例正常。

2.3.3 血清学指标 6 例患者LDH 均有不同程度升高（248～342 u/L），4 例患者CRP 正常，2 例升高（8～10.6 mg/L）。

2.4 病理学检查6 例患者均行支气管镜检查，5例镜下未见明显异常，1例于右肺中叶、双肺下叶支气管开口见白色分泌物附着。6例患者肺泡灌洗出浑浊液体，5 例呈典型“牛奶”样，静置后有白色沉淀。灌洗液沉淀物离心后PAS染色均为阳性。2例TBLB 肺泡腔内见粉染颗粒蛋白性物质及针状裂隙，蛋白样物质PAS染色阳性。见图1。

图1 肺组织充血，肺泡腔内见红染颗粒状物质

2.5 肺功能4例患者肺功能检查提示轻-中度限制性通气功能障碍并弥散功能下降，1例患者轻度限制性通气功能障碍，1例轻度混合性通气功能障碍。

2.6 影像学检查常规胸部CT示双肺弥漫磨玻璃影或实变影，见图2。胸部HRCT 示双肺磨玻璃影，边缘清晰，病灶与周围肺组织形成鲜明对照，呈“地图”样分布，在磨玻璃影中，小叶间隔增厚，呈“铺路石”征象。见图3。

图2 普通胸部CT双肺弥漫磨玻璃影，以肺门为中心向外分布，病变范围与周围肺组织界限清楚

图3 胸部HRCT 双肺磨玻璃影，边缘清晰，病灶与周围肺组织分界清楚，呈“地图”样分布，在磨玻璃影中，小叶间隔增厚，呈“铺路石”征象

3 治疗及预后

3.1 治疗方案选择4例患者行经纤维支气管镜支气管肺泡灌洗，灌洗液使用加温无菌生理盐水。每次支气管肺泡灌洗时，分段灌洗1侧肺，通常先选择病变严重侧。每一肺段分次灌入温生理盐水100 mL，可重复多次。全肺灌洗液总量1 500-2 000 mL。其中1例患者双肺病变重，2 次经纤维支气管镜支气管肺泡灌洗后呼吸困难症状有所减轻，但复查胸部HRCT 双肺病变无明显变化，转上级医院行全肺灌洗。1例患者无症状，暂未行灌洗治疗。1例患者拒绝灌洗自动出院。

3.2 随诊对6 例患者进行随诊，中位随诊时间2年（8 月～5 年）。其中3 例患者咳嗽、活动后气促减轻，能正常生活。1例患者需家庭氧疗，未行灌洗治疗的1例患者仍未出现明显呼吸道症状。1例拒绝肺泡灌洗自动出院患者失访。

4 讨论

PAP 是一种病因未明，以肺泡内大量沉积磷脂蛋白样物质为特点的肺部弥漫性疾病，最早于1958年由Rosen 等〔1〕首次报道，是弥漫性肺实质性肺疾病（DPLD）的一种特殊类型。其发病年龄范围广，可见各年龄组，但以20～50 岁为多，男性多于女性，男女之比为2：1～4：1 不等。本研究中位发病年龄45 岁，男女比例1：5，与文献报告不一致，考虑与样本数少有关。该病发病率低，症状不特异，近年随着气管镜的广泛开展，临床检测手段的进步，目前已引起临床工作者重视，故诊断率逐渐增加。

PAP病因及发病机制：PAP病因未明，分为先天性、特发性、继发性3种类型。先天性主要发生于婴儿，为常染色体隐性遗传，与表面活性物质B、C（SPB-B、SPB-C）或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）受体基因突变有关〔2〕。特发性PAP 致病原因不明确，多认为可能与X 染色体缺乏GM-CSF基因有关〔3〕。Seymour 等〔4〕报道的410 例患者，特发性PAP占PAP的90%以上。本组研究6例均为特发性，与文献报告一致，未发现继发性PAP 可能与入选样本少有关。继发性PAP 常继发于：①肺部感染，如星形放线菌，结核分枝杆菌，奴卡菌，真菌等感染，近年来细胞内鸟型分枝杆菌感染有较高发生率。②血液系统恶性肿瘤及其他能改变患者免疫状态的疾病，如淋巴瘤、白血病等。③矿物和某些化学物质的吸入，如二氧化硅、铝粉等。

目前以为本病与肺泡表面活性物质清除障碍，肺泡巨噬细胞功能缺陷有关。GM-CSF能调节肺泡巨噬细胞的功能及对肺泡表面活性物质的清除。在特发性PAP 患者血液中检测出GM-CSF 的中和性抗体，这种抗体与GM-CSF 特异性结合，阻断了GM-CSF功能发挥，导致肺泡巨噬细胞功能改变，使肺泡活性物质清除下降，继而表面活性物质在肺泡内聚集发生PAP，因此目前认为特发性PAP 是一种自身免疫性疾病。

临床表现：本病临床表现无特异性。可从无症状到不同程度咳嗽、咳痰、呼吸困难，部分可进展为呼吸衰竭。部分可表现发热，发热原因除继发感染外，也有文献报道PAP 出现非感染性发热，Xu 等〔2〕曾报道241例患者中36例出现非感染性发热，可能与GM-CSF 的自身抗体损伤中性粒细胞功能有关。总之，咳嗽、活动后呼吸困难是本病主要表现。查体多无阳性体征，少数可闻及支气管肺泡音或湿啰音，肺部浸润广泛时可见紫绀，约1/5患者有杵状指（趾）。经分析，6 例患者中，出现咳嗽4 例，呼吸困难 5 例，无症状 1 例，杵状指 2 例，紫绀 5 例，其中1例出现发热，但患者血常规白细胞数正常，肺泡灌洗液培养无细菌、真菌生长，抗感染无效，故考虑为非感染性发热。与文献报道基本一致。

实验室及肺功能检查：该病实验室资料无特异性，多数患者血清LDH、CEA明显升高，与疾病严重程度及活动性有关，接受灌洗治疗后下降。但LDH、CEA 升高，对诊断PAP 缺乏特异性。据文献报道，大多数特发性PAP 血清或BALF GM-CSF 自身抗体升高明显，对诊断特发性PAP的敏感性和特异性分别为100%和98%〔5〕。血清或BALF中肺泡表面活性蛋白SP-A及SP-D增高，有助于诊断PAP〔5〕，PAP 患者血沉及CRP 多正常。血气分析常表现为低氧血症或呼吸衰竭。肺功能检查多表现为轻度限制性通气功能障碍及弥散功能障碍，该检查可协助诊断严重程度及治疗反应。

病理学表现：病理学是诊断PAP的金标准。目前多数PAP 患者通过支气管镜、胸腔镜、CT 引导下经皮穿刺或开胸肺活检行病理学检查而诊断PAP。PAP 患者支气管镜下多无异常发现，但支气管肺泡灌洗呈乳白色牛奶状或米汤样液体，静置后有沉淀，PAS 染色（+），是其典型特点。BALF 沉淀物或肺活检组织光镜下肺泡腔内见片状嗜伊红性颗粒状蛋白样物质和针状裂隙，II 型肺泡上皮细胞增生，肺泡巨噬细胞呈现泡沫状改变，蛋白样物质PAS 染色阳性是病理确诊依据。本研究中，6 例患者都是经支气管镜检查确诊（BALF+TBLB），其中有1 例患者肺部病变轻，灌洗液浑浊但未呈典型牛奶样改变，最终取灌洗液沉淀物离心后PAS染色阳性而确诊。支气管镜检查痛苦小、安全、患者易耐受，是确诊PAP的主要手段。

影像学表现：PAP影像学上有一定特异性，其影像学改变取决于肺泡蛋白沉积的分布及程度，主要影像改变为：①地图样分布：双肺弥漫分布的斑片状或大片状阴影，其病变累及的范围和分布与与肺段、肺叶的形态无关，可为中央型，呈蝶翼样分布，也可是周围性，边缘分布，病变与周围肺组织分界清楚，部分边缘有成角现象或呈弧形，呈曲型“地图样”分布，是PAP胸部HRCT主要特征之一。本组6例患者胸部CT、HRCT 均可见典型地图样分布。这种“地图样”分布原因不清，国外学者认为可能由于病变以肺小叶为单位，小叶间隔一定程度上限制了病变的蔓延。俞肖一等〔6〕认为可能与周围正常肺组织存在一定程度代偿性肺气肿有关。②铺路石征：在弥漫性磨玻璃影中小叶间隔增厚形成细线、网格状影，呈现多角形态的“碎路石”或“碎石路样”征象，是本病另一特征之一。其病理基础为肺泡内蛋白质类物质密度低于间隔软组织，且肺泡内有部分充气。本组6 例患者中4 例HRCT 表现为典型铺路石样改变，2 例患者普通胸CT 此征象不明显，由此可见该征象的显示HRCT优于普通CT。

误诊分析：本研究中6 例患者转至我院时5 例存在误诊，分析原因由于本病发病后临床症状多无特异性；基层医生对此病认识不足；常规胸部CT未能提供足够影像学证据；部分医院尚未开展气管镜检查，故误诊率高。该病可并发感染，故易误诊感染性疾病（肺炎、肺结核等），肺水肿或特发性肺间质纤维化（IPF）等病。

本组3例患者因出现咳嗽、咳痰、胸痛、气促，其中1例患者并发热，胸CT示双肺弥漫性不规则磨玻璃影而被误诊为肺炎，但肺炎感染症状明显，血白细胞数、CRP常增高，血沉增快，经抗生素治疗后肺部阴影逐渐吸收，而本病的特点是临床症状与肺部影像学常不平行，肺部影像表现较严重，而临床症状可不明显。肺部影像演变缓慢，未行肺泡灌洗治疗时，随诊对比观察常无明显变化，经抗生素治疗无效。若能密切结合临床及影像学特点，加强随诊，积极开展气管镜检查，有助于提高此病诊断率，避免误诊。

本组另1例患者误诊为IPF，发病机制肺纤维化涉及到细胞、细胞因子、EMT（Epithelial-Mesenchymal Transition）等的共同参与〔7〕。虽然IPF患者可出现小叶间隔增厚及磨玻璃影，但IPF 以间质纤维化为主，病变多分布于双肺基底部和周围肺野（胸膜下），表现为蜂窝状囊肿，牵拉性支气管扩张或细支气管扩张，磨玻璃影少见或缺乏，磨玻璃影与正常肺组织间界限不清。而PAP无明显纤维化，病变多以肺门为中心向外分布，病变范围与周围肺组织界限清楚，肺结构无破坏，肺容积多正常。

治疗：PAP 患者中约20%～25%可自行缓解，但多数患者需要治疗。目前对原发性PAP 主要治疗措施为肺泡灌洗，通过温生理盐水灌洗清除肺泡内沉积的蛋白，改善肺泡换气功能，从而减轻临床症状。肺泡灌洗可分为全肺灌洗及分段支气管肺泡灌洗。本研究4例患者选择经支气管镜分段支气管肺泡灌洗，3 例患者症状缓解，肺部病变减轻，能恢复正常生活；1例因双肺病严重，经支气管镜分段支气管肺泡灌洗后症状改善不明显，复查胸HRCT 肺部病变无减轻，故转上级医院全肺灌洗，考虑因分段支气管灌洗时常伴有咳嗽，灌洗量少，灌洗不彻底有关。由此可见当患者呼吸困难等症状明显；显著的运动后低氧血症或呼吸衰竭时；肺内分流率＞10%时需行全肺灌洗，全肺灌洗是治疗PAP最常用，最有效、安全的方法〔8-10〕，全肺灌洗后80%的患者获得明显缓解，但多数患者需反复灌洗。对于继发性患者还要积极治疗基础病。

GM-CSF 替代治疗目前还在进一步研究中，GM-CSF 治疗特发性PAP 总有效率为50%左右。Venkateshiuh等〔11〕报道25例PAP患者使用GM-CSF皮下注射，治疗8～12 周后12 例患者临床症状缓解。对确定由于GM-CSF 基因表达缺陷或水平过低的PAP患者，可经GM-CSF治疗〔12〕。

由此可见，PAP 发病率低，临床表现，实验室检查无特异性，影像学表现多种多样，基层医院医生对此病缺乏足够认识，故易误诊。但若能很好掌握和识别PAP患者特定的影像学特征：病变肺组织与正常肺组织截然分开，地图样改变及铺路石征，影像学表现与临床表现不平衡，同时结合血气分析，肺功能可协助其诊断，确诊（主要手段靠支气管镜检查、BALF及TBLB技术）需病理学检查，肺泡灌洗是目前肯定而有效的治疗手段。基层医院若全肺灌洗条件不成熟，分段支气管肺泡灌洗亦能获得满意效果。所以，PAP 的治疗和预后主要取决于早期诊断的准确性，当怀疑PAP 时，尽早完善支气管镜检查至关重要。诊断不清楚时，应避免盲目使用激素，抗生素及抗结核药。

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