沙利度胺对骨髓增生异常综合征治疗的研究进展

林敏，陈宝安

(东南大学附属中大医院 血液科，江苏 南京 210009)

·综 述·

沙利度胺对骨髓增生异常综合征治疗的研究进展

林敏，陈宝安

(东南大学附属中大医院 血液科，江苏 南京 210009)

沙利度胺曾因其致畸作用而被禁用，但近年来的基础研究和临床试验让人们对它有了新的认识。在恶性肿瘤的治疗中，沙利度胺也扮演着越来越重要的角色，其免疫调节以及抗血管新生作用在治疗骨髓增生异常综合征上取得了一定的疗效。作者就近年来沙利度胺治疗骨髓增生异常综合征的研究进展作一综述。

沙利度胺；骨髓增生异常综合征；文献综述

沙利度胺，又名反应停。化学名称为α-酞胺哌啶酮。曾于20世纪50年代作为镇静剂用于早孕反应的治疗，1961年因其致畸作用而被禁用。但近年来的基础研究和临床试验使人们对于沙利度胺有了新的认识。它的抗血管生成及免疫调节作用使其在多种恶性肿瘤治疗中的应用日益广泛。作者对沙利度胺在骨髓增生异常综合征(MDS)治疗中的应用作一综述。

1 沙利度胺治疗MDS可能的作用机制

在MDS中，骨髓衰竭表现为无效造血，这是由于有大量的造血祖细胞和成熟细胞通过促凋亡细胞因子的介导而凋亡，这些因子包括TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-10等。Mariana等[1]研究认为，沙利度胺是作用于MDS患者骨髓微环境的药物之一，并有促进IL-10、IL-6、IL-1β等细胞因子分泌的作用。有研究者对6例MDS患者的骨髓样本进行长期体外培养，对10 ml 约含有107个细胞的培养皿给予10 μmmol·L-1的沙利度胺，并以加入0.01%的二甲基亚砜(DMSO)作为对照。在37 ℃、5%CO2的环境下培养4周后发现，沙利度胺能够诱导细胞分泌IL-10、IL-6、IL-1β。此外，核转录因子kappa B(NF-κB)是TNF-α的重要调控因子，沙利度胺可以通过抑制IκB激酶而阻止转录因子NF-κB的激活，从而抑制TNF-α的分泌[2-4]。

在抗新生血管生成方面，沙利度胺主要通过抑制来自肿瘤细胞的血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子(bFGF)的分泌而产生抗肿瘤效应。VEGF和bFGF是强大的促肿瘤细胞分裂因子，并且在多种恶性肿瘤中过表达。在小鼠的淋巴瘤和直肠癌移植模型实验中，沙利度胺具有减少肿瘤微血管形成的作用，并且对直肠癌的抗新生血管效应与TNF-α抑制效应或内皮细胞的增殖无关，呈现出剂量或浓度依赖性[5]。

2 沙利度胺治疗MDS的单独用药

Raza等[6]最早应用沙利度胺治疗MDS。他们对83例[36例难治性贫血(RA)、24例难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)、6例难治性贫血伴原始细胞增多转化型(RAEB-t)、13例环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RARS)、4例慢性粒-单核细胞白血病(CMML)]接受沙利度胺治疗的MDS患者进行临床试验，沙利度胺的起始剂量为100 mg·d-1，可耐受的最大剂量为400 mg·d-1。在51例完成了12周治疗的患者中，有16例外周血象得到改善，其中10例不再依赖于定期输血(有1例血小板数量稍有增加)，但无一例达到完全缓解或细胞遗传学改善；疗效维持中位时间为306 d。在治疗中，原始细胞比例较低者和高血小板基数者获益明显。

Moreno等[7]对73例(5例RA， 13例RARS， 6例CMML， 31例RAEB， 2例RAEB-t， 16例未分类)接受沙利度胺治疗的MDS患者进行研究，起始剂量为200 mg·d-1，根据患者的耐受性逐渐增加到1 000 mg·d-1。结果显示在32例完成了至少3个月治疗的患者中，1例有细胞遗传学改善的患者达到部分缓解，7例患者达到外周血改善或部分缓解，尽管他们的IPSS积分都较高，但大多数患者的骨髓原始细胞都不到10%。另外有11例患者发展为急性髓系白血病(AML)。

Tamburini等[8]对87例患有低风险MDS(中位年龄73岁，36例RA，24例RAEB，27例RARS。IPSS积分有30例低危，43例INT-1，9例INT-2，5例未知)患者进行沙利度胺治疗的临床试验。由于第1次试验时一部分人因为剂量问题而终止治疗，故在2次试验时，研究者将87例患者分为200 mg·d-1组(59例)和50 mg·d-1组(28例)。治疗12周后， 200 mg·d-1组16例(27.1%)、50 mg·d-1组 6例(21.4%)外周血得到改善。因此他们认为，低剂量的沙利度胺在治疗低风险MDS上是有效的。

3 沙利度胺治疗MDS的联合用药

3.1 三氧化二砷和沙利度胺的联合治疗[9]

Wei等对22例患有MDS的患者行沙利度胺联合三氧化二砷治疗:沙利度胺口服起始剂量是50 mg·d-1，在3～7 d内增加至100 mg；三氧化二砷的用法是10 mg·d-1静脉滴注，每周滴注5 d，用2周，停2周，一共治疗16周。另有22例MDS患者只是给予支持治疗作为对照。16周后治疗组4例(18.2%)得到缓解(1例完全缓解，1例部分缓解)，15例(68.2%)得到血液学改善，无进展生存期为26个月，总生存期为36个月；对照组无得到缓解的病例，有6例患者得到血液学改善，无进展生存期为10个月，总生存期为16个月。研究者得出结论:两药联合用于治疗MDS是安全且有效的。

3.2 5-氮杂胞苷(5-AZA)和沙利度胺的联合治疗[10]

RAZA等对40例血液病患者，包括19例MDS(6例RA、2例RARS、10例RAEB、1例RAEB-t)、AML(16例)、1例慢性髓性白血病和1例先天性白血病的患者给予5-AZA 75 mg·m-2皮下注射，并协同沙利度胺50 mg·d-1(随患者的耐受情况逐渐增加剂量至100 mg·d-1)。有36例患者完成治疗。结果表明，有15例(42%)患者能够观察到外周血改善(HI)，5例(14%)患者病情平稳，10例(28%)患者病情有所发展，还有6例患者出现完全缓解。值得注意的是，在完成治疗的14例AML患者中9例是由MDS发展而来，其中有2例获得完全缓解，有6例获得外周血改善，还有1例病情平稳。因此研究者得出结论，小剂量的5-AZA联合沙利度胺对于MDS或者由MDS发展而来的AML治疗有效。

3.3 环孢素A(CsA)和沙利度胺的联合治疗[11]

XIAO等对37例伴有血细胞减少的MDS进行环孢素A联合沙利度胺治疗。CsA的口服用量为3 mg·kg-1·d-1，并进行每周监测使得血液中的CsA水平维持在100～200 ng-1·ml-1；沙利度胺的初始口服剂量为50 mg·d-1，并根据患者的耐受能力逐渐增加至200 mg·d-1，治疗持续12周。结果19例(51.4%)红细胞血液学改善(HI-E)，9例(31.0%)血小板血液学改善(HI-P)，7例(21.2%)患者得到了中性粒细胞血液学改善(HI-N)，且三者的平均反应时间分别为88周、78周和78周。另外，在32例需输血的患者中有15例(46.9%)脱离输血需求。因此，研究者认为，沙利度胺联合环孢素A治疗MDS是有效的。

4 不良反应

一般沙利度胺在400 mg·d-1以内，患者的耐受性能够良好，且由其引起的不良反应也多能在适度减药后得到控制。该药物在非血液系统引起的副反应主要有:疲乏、便秘、液体潴留、周围神经病变、皮疹、呼吸困难、嗜睡等。根据世界卫生组织(WHO)抗癌药急性及亚急性毒性分级标准[12]进行判定，这些不良反应大多数为Ⅲ、Ⅳ级。在血液系统，主要是中性粒细胞及血小板减少，也基本可判断为Ⅲ、Ⅳ两级。此外，有研究[7]认为，在血液系统，沙利度胺治疗的毒性表现难以评估，因为难以区分血液系统改变究竟是由MDS本身引起的还是由药物毒副作用引起的。此外，沙利度胺在与化疗药物联用时，还容易引起深静脉血栓。值得一提的是，沙利度胺的衍生物，雷那度胺产生的不良反应普遍小于沙利度胺，且其在治疗低风险伴有5q染色体缺失的MDS中已成为一线用药[13]。

5 结 语

免疫抑制剂沙利度胺的抗肿瘤生成机制尚不完全明确，但近年来的研究已逐渐向其抗血管生成、调节细胞因子表达、调节细胞表面黏附分子表达以及调节T淋巴细胞的作用等方面靠拢。在治疗上，也有众多的临床研究显示，其无论是单一用药还是联合用药，对MDS都能表现出较好的临床疗效和应用前景。但是，关于沙利度胺的治疗范围、应用方式以及对毒副作用的控制方面，仍然需要作出进一步的研究[14]。

[1] LAZARINI M,TRAINA F,WINNISCHOFER S M,et al.Effects of thalidomide on long-term bone marrow cultures from patients with myelodysplastic syndromes:Induction of IL-10 expression in the stromal layers[J].Leuk Res,2011,35(8):1102-1107.

[2] HERNANDEZ MDE O,FULCO TDE O,PINHEIRO RO,et al.Thalidomide modulates Mycobacterium leprae-induced NF-κB pathway and lower cytokine response[J].Eur J Pharmacol,2011,670(1):272-279.

[3] KEIFER J A,GUTTRIDGE D C,ASHBURNER B P,et al.Inhibition of NF-kappa B activity by thalidomide through suppression of IkappaB kinase activity[J].J Biol Chem,2001,276(25):22382-22387.

[4] MAJUMDAR S.Thalidomide suppresses NF-κB activation induced by TNF and H2O2,but not that activated by ceramide,lipopolysaccharides,or phorbol ester[J].J Immunol,2002,168(3):2644-2684.

[5] DREDGE K,MARRIOTT J B,MACDONALD C D,et al.Novel thalidomide analogues display anti-angiogenic activity independently of immunomodulatory effects[J].Br J Cancer,2002,87(10):1166-1172.

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[7] MORENO A A,GEYER S,LI C Y,et al.Multicenter phase Ⅱ trial of thalidomide in adult patients with myelodysplastic syndromes[J].Blood,2002,100(11):96A-96A.

[8] TAMBURINI J,ELIE C,PARK S,et al.Effectiveness and tolerance of low to very low dose thalidomide in low-risk myelodysplastic syndromes[J].Leuk Res,2009,33(4):547-550.

[9] WEI W,ZHOU F,ZHANG Y,et al.A combination of thalidomide and arsenic trioxide is effective and well tolerated in patients with myelodysplastic syndromes[J].LeuK Res,2012,36(6):715-719.

[10] RAZA A,MEHDI M,ALI F,et al.Combination of 5-Azacytidine and thalidomide for the treatment of myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia[J].Cancer,2008,113(7):1596-604.

[11] XIAO Z,XU Z,ZHANG Y,et al.Cyclosporin A and thalidomide in patients with myelodysplastic syndromes:results of a pilot study[J].Leuk Res,2011,35(1):61-65.

[12] MILLER A B,HOOGSTRATEN B,STAQUET M,et al.Reporting results of cancer trement[J].Cancer,1981,47(1):207-207.

[13] ADES L,FENAUX P.Immunomodulating drugs in myelodysplastic syndromes[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2011,2011(1):556-560.

[14] PELLEGRINO M.Thalidomide therapy for myelodysplastic syndromes:current status and future perspectives[J].Leuk Res,2004,28(4):325-332.

2014-11-24

2015-01-21

国家自然科学基金资助项目(81370673)；江苏省科技厅医学重点项目(BL2014078)

林敏(1992-)，女，江苏南通人，在读本科生。E-mail:linmin_seu@163.com

陈宝安 E-mail:cba8888@hotmail.com

林敏，陈宝安.沙利度胺对骨髓增生异常综合征治疗的研究进展[J].东南大学学报：医学版，2015，34(3)：469-471.

R551.3

A

1671-6264(2015)03-0469-03

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.03.035