基于中医传承辅助系统(V2.5)治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征方剂组方规律分析

李娜 姚月华 郑向艺 高丽娟 侯晓龙 张桂菊

·睡眠方剂学·

基于中医传承辅助系统(V2.5)治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征方剂组方规律分析

李娜 姚月华 郑向艺 高丽娟 侯晓龙 张桂菊

目的 应用中医传承辅助系统软件分析治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)的组方规律。方法 基于中医传承辅助系统软件，选择《CNKI期刊全文数据库》的医学期刊中治疗OSAS的方剂，录入中医传承辅助系统，分析OSAS的用药规律。结果 对筛选出的79个中药处方进行分析，确定处方中各种药物的使用频次，药物间的关联规则，演化得到核心组合26个，新处方13个。结论 中医传承辅助系统能很好的应用于方剂用药规律的分析。

OSAS；中医传承辅助系统；组方规律

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)是由部分或完全性上气道阻塞所致，以反复的低氧血症和(或)呼吸暂停为主要特征，引起打鼾、白天嗜睡一系列临床表现的一组综合征[1]，属于中医学“嗜卧”“鼾症”“多寐”等病症。OSAS是目前国内外医学界研究较多的难治性疾病之一，其患者常因呼吸暂停或低氧血症引起心率失常而猝死[2]。现代医学对OSAS的治疗尚缺乏有效药物，中医药具有调节整体功能、疗效确定、不良反应小等特点，可弥补西药因不良反应和治疗局限的缺点[3]。

本文基于中国中医科学院中药研究所新药设计课题组开发的中医传承辅助系统(V2.5),对《CNKI期刊全文数据库》收载的治疗OSAS的方剂，进行系统分析。

1 资料和方法

1.1 处方来源 《CNKI期刊全文数据库》的医学期刊中治疗OSAS的方剂。

1.2 处方筛选 选择期刊中记载OSAS的中医方剂治疗且方剂组成完整者。经过筛选，收集79首，中药150味。中药名称参照《中国药典》规范名称。

1.3 处方的录入与核对 将上述筛选后的方剂录入“中医传承辅助系统(V2.5)”。考虑录入过程中可能出现的纰漏，在完成录入后，再由双人负责录入数据源的审核，以确保数据源的准确，而为数据挖掘结果的可靠性提供保障[4]。

1.4 数据分析[4]通过“中医传承辅助系统”中“数据分析”模块中“方剂分析”功能，进行组方规律分析。利用系统“数据查询”功能，按中医疾病名称“鼾症”提取出录入系统的方剂79首。然后点击相应功能按钮进行数据分析，包括：药物频次统计、组方分析、新方分析(包括聚类分析、提取组合、网络化展示等，挖掘方剂中的新组合和新处方)。

2 结果

2.1 用药频次 近20年期刊记载临床治疗OSAS方剂79首，包括150味中药。应用“频次统计”，可以得到治疗OSAS中药频次由高到低的顺序。使用频次在8以上的药物有30味，见表1。

表1 OSAS治疗方剂出现频次大于8的药物表

2.2 基于关联规则分析的方剂组方规律分析 根据“组方规律”分析，将“支持度个数”(表示在所有药物中同时出现的次数)设为13，将“置信度”设为0.9，按照药物组合出现频次由大到小的顺序进行排序，出现频次在13次以上的药物组合，见表2。

2.2.1 点击“规则分析”按钮，分析上述所得药对的用药规则，“关联规则”的含义为：当出现“->”左侧的药物时，出现右侧药物的概率，见表3。

2.2.2 药物之间关联的“网络展示”见图1。

表2 治疗OSAS方剂中使用频次大于13的组合

表3 OSAS治疗方剂中使用频次>13的药物组合的关联规则

图1 治疗OSAS常用药物组合网络

序号药对关联系数序号药对关联系数1防风—黄芪0.0176761414竹茹—肉桂0.013819692防风—知母0.0169989515竹茹—黄精0.013819693防风—麻黄0.0169989516杏仁—熟地黄0.013819694竹茹—麻黄0.0167091217杏仁—附子0.013819695竹茹—薄荷0.0167091218杏仁—青皮0.013819696防风—枳实0.0160791919杏仁—黄连0.013819697防风—石菖蒲0.0150513920杏仁—肉桂0.013819698竹茹—苍术0.0148904321生姜—清半夏0.013819699杏仁—苍术0.0148904322生姜—瓜蒌0.0138196910防风—大枣0.0145071723竹茹—枳实0.0138108411竹茹—杏仁0.0140742124防风—麝香0.0133836512杏仁—生姜0.0139568425竹茹—苏木0.0131592813竹茹—附子0.01381969

2.3 基于熵方法的方剂组方规律分析

2.3.1 基于改进的互信息法的药物关联度分析 根据本次OSAS治疗方剂数量和不同参数提取出数据的预读，选择相关系数为10，惩罚系数为4，进行聚类分析，得到OSAS治疗方剂中两两中药之间的关联度，现将关联系数在0.013以上的25个药对展示如下，见表4。

2.3.2 基于复杂系统熵聚类的核心组合分析 以改进的互信息法的分析结果为基础，按照相关系数与惩罚系数的约束，基于复杂系统熵聚类，演化出4味药的核心组合，共计15个，见表5。

2.3.3 基于无监督的熵层次聚类的新处方分析 在以上核心组合的提取基础上，选择“提取组合”选项，经过无监督的熵层次聚类算法，有26个核心组合(表6)可以进一步聚类，得到13个新处方(表7)。

表5 基于复杂系统熵聚类的OSAS治疗方剂的核心组合

表6 用于新方聚类的核心组合

表7 基于熵层次聚类的OSAS治疗新处方

图2 新方的核心药物组合网络

利用软件的“网络展示”功能，可以采取网络可视化方式，直观的展示药物不同组合之间的关联，图2是表6中用于新方的核心组合的网络可视化展示。

3 讨论

中医没有“OSAS”的病名，但其临床所表现的“睡眠时打鼾、白天嗜睡、睡不解乏”等症状类似于中医学对“鼾眠”“鼻鼾”“嗜睡”“但欲寐”等的描述。其病机特点是本虚标实，由于临床表现复杂多样，不同医家对OSAS的中医分型有不同的见解。目前的临床研究多认为此病与“痰湿”“痰浊”“肥胖”“瘀血”“脾肾阳虚”等有关。

本文采用“中国传承辅助系统”软件，录入《CNKI期刊全文数据库》的医学期刊中治疗OSAS的79首方剂，分析得到治疗OSAS方剂的药物使用频次，总结出治疗OSAS的前10位用药有甘草、茯苓、陈皮、石菖蒲、半夏、川芎、白术、郁金、桔梗、生姜，可见治疗OSAS多以辛温为主，甘草可补脾益气，调和诸药而居用药之首；茯苓利水渗湿、健脾宁心，为利水消肿之要药；陈皮理气健脾、燥湿化痰，为治痰之要药；石菖蒲开窍醒神、化湿和胃，《神农本草经》云：“主风寒湿痹、咳逆上气，开心孔，补五脏，通九窍，明耳目，出音声。久服轻身，不忘，不迷惑，延年。”故石菖蒲辛温芳香，善化湿浊；半夏辛温而燥，为燥湿化痰，温化寒痰要药，尤善治脏腑湿痰；川芎为血中之气药，辛散温通，既能活血化瘀，又能行气止痛；白术甘苦辛温，主归脾胃经，以健脾、燥湿为主要作用，为“脾脏补气健脾第一要药”；郁金辛散苦泄，能解郁开窍，《本草备要》云：“行气，解郁，泄血，破瘀。”桔梗辛散苦泄，开宣肺气，祛痰利气，无论寒热皆可应用；生姜辛散温通，解表散寒，温中止呕，温肺止咳，《名医别录》：“主伤寒头痛鼻塞，咳逆上气。”可见这些代表性的药物大多为辛温之属，多具健脾化痰、理气活血之功，从而凸显出治疗OSAS补虚泻实，调整脏腑阴阳的原则。

对其用药规则进行分析，桔梗->甘草，置信度为0.941；陈皮，郁金->茯苓，置信度为0.933；红花->陈皮，置信度为0.929；红花->桃仁，置信度为0.929；法半夏->茯苓，置信度为0.929。置信度越接近1，前后2组药物同时出现的频率越大。根据分析结果所得，桔梗、郁金、茯苓、陈皮均为健脾化痰之品，桃仁、红花均具活血化瘀之功。故其核心用药特点是围绕“痰”“瘀”展开。《灵枢·大惑论第八十》曰：“夫卫气者,昼日常行于阳,夜行于阴,故阳气尽则卧,阴气尽则寤。故肠胃大则胃气行留久,皮肤湿、分肉不解则行迟。留于阴也久,其气不清则欲瞑,故多卧矣。”“邪气留于上焦,上焦闭而不通,已食若饮汤,卫气留久于阴而不行,故卒然多卧焉。”这些论述为化痰法治疗睡眠呼吸疾病提供了理论依据。故痰湿困扰,痰阻气闭,痰瘀交阻,肺气贲郁,清降失司,则鼾症作矣。本病具有虚实兼夹特点,多为本虚标实,虚为肺脾肾气虚或阳虚,实为痰浊、瘀血。因此根据分析结果，方证合拍，诸药合用,共奏化痰消瘀,开肺通窍之功。

按照相关系数与惩罚系数的约束，基于复杂系统熵聚类，演化出4味药的核心组合，共计15个，包括药物竹茹、当归、黄连、绞股蓝、桃仁、陈皮、茯苓、红花、法半夏、瓜蒌皮、苏木、升麻、葛根、黄精、熟地黄、山药、枸杞子、女贞子、木通、黄芪、肉桂、炙甘草、柏子仁、柴胡、川芎、麻黄、石膏、枳实、丹参、郁金、姜半夏、石菖蒲。其中除化痰的竹茹、陈皮、茯苓、法半夏、瓜蒌皮、枳实、姜半夏、石菖蒲，活血的当归、苏木、桃仁、红花、川芎、丹参、郁金之外，还有补虚药、解表药、利水渗湿药及清热药的使用。OSAS多为本虚标实,虚为肺脾肾气虚或阳虚,绞股蓝、黄精、熟地黄、枸杞子、女贞子、黄芪、肉桂、柏子仁，炙甘草均为补益之品，均为处方用药。肾阴虚可致虚火上炎，木通、茯苓为利水渗湿之类，可利水降肾经虚火。黄芩清热燥湿、泻火解毒，石膏清热泻火，生津止渴，OSAS之痰热证中化痰药配伍清热之品，实属配伍之需。升麻、葛根、柴胡均为解表药中升提之品。本病痰瘀互结，气机不畅，凝于心胸，阻滞心阳，借升提之力，可助运心阳，调达气血。以上15种药物组合是治疗OSAS最常用的药物组合，体现了中医治疗OSAS坚持补虚邪实原则，随证加减，灵活多变的思想。

经过中医传承辅助系统软件的分析，提取出药对及关联系数，演化出26个核心组合，并进一步演化出13个新方。究其新方均坚持补虚邪实的治疗原则，以补虚、化痰、活血为主。观察发现鼾症之人,形体多肥,素体气虚痰湿,早期以痰湿为主要表现,中期以痰瘀互结为主；后期则是脏腑虚损与痰瘀并见[5]。因此，痰瘀贯穿本病始终，初期可选茯苓、陈皮、半夏之类燥湿、化痰；中期可选竹茹、桃仁、红花之类化痰、活血；后期在化痰、活血药物的基础上加以肉桂、山药、熟地黄等补益之品。但系统分析得出的核心组合及新处方的临床价值，尚需要通过溯源、临床医生的判读，临床试验的研究等进一步评判，该研究在探索OSAS治疗方剂用药规律方面提供了有价值的线索和启示，其结果有待于在临床上进一步验证。

[1]李辉,林举择,黄伟平,等.化浊调鼾方阻塞性睡眠呼吸暂停综合征并发心血管疾病疗效观察[J].新中医杂志,2014,46(5):100-102.

[2]徐俊,李善群.健脾化痰法治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征[J].浙江中医杂志,2000,(6):267.

[3]周忠辉,骆仙芳.骆仙芳治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征经验[J].中华中医药学刊,2007,25(12):2458-2459.

[4]蔡琳,唐仕欢,杨洪军.基于中医传承辅助系统的口疮外用方剂用药规律分析[J].中国实验方剂学杂志,2012,18(14):10-12.

[5]王永红.浅析中药治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征[J].河北中医,2001,23(4):295.

Analysis on Composition Principles of Prescriptions for OSAS Using Traditional Chinese Medicine Inheritance System

LI Na，YAO Yuehua，ZHENG Xiangyi，GAO Lijuan，HOU Xiaolong，ZHANG Guiju.

The first clinical medical college，Shandong University of Traditional Chinese Medicine(TCM)，Ji'nan 250355，China；Department of Pediatrics,Shandong University of TCM Hospital，Ji'nan 250011,China

ZHANG Guiju，E-mail：13685316296@163.com

Objective To explain the composing principles of the prescriptions for OSAS collected in CNKI by traditional Chinese medicine(TCM)inheritance system.Methods The prescriptions used for OSAS in CNKI were collected then entered into the TCM inheritance system.TCM inheritance system were used to explain the composing principles of the prescriptions for OSAS.Results The composing principles were extracted based on the analysis of 79 cases of prescriptions by using TCM inheritance system.The frenquency of herbs and the association rules of all prescriptions were analyzed.26 main core combinations and 13 new prescriptions were extracted.Conclusion The TCM inheritance system is very helpful to study the treatment of Chinese TCM for Viral Pneumonia.

OSAS;TCM inheritance system;Composition principles

250355济南，山东中医药大学第一临床医学院；250011济南，山东中医药大学附属医院儿科(张桂菊)

张桂菊，E-mail：13685316296@163.com