基底细胞样型乳腺癌的生物学标记及临床意义

周恬 综述 毛大华 审校

（贵阳医学院临床医学院乳腺外科，贵州 贵阳550004）

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在我国，女性乳腺癌发病率逐年上升，现已跃居女性恶性肿瘤之首，严重威胁女性生命健康。乳腺癌是一种高度异质性恶性肿瘤，随着乳腺癌的治疗进入分子分型时代，乳腺癌的个体化、规范化治疗使得乳腺癌患者5年生存率得到明显提高。乳腺癌中基底细胞样型乳腺癌（BLBC）因其发病年龄小，侵袭性高、复发转移率高、对激素治疗不敏感、预后差等特点引起广泛关注［1］，虽部分患者化疗后肿块缩小，甚至消失，但无病生存期及总生存期并未得到进一步提升。国内早期临床普遍采用组织病理学分类，将乳腺癌分为非浸润性癌、早期浸润性癌、浸润性特殊癌、浸润性非特殊癌四大类，但此分类方法并不能准确判断预后和指导临床治疗，这使得乳腺癌的个体化治疗面临一个新的挑战。随着近年来生物学技术的不断发展，分子病理学分类方法应运而生，临床医生可根据患者的病理分子分型指导下一步诊断和治疗。

1 三阴性乳腺癌及基底细胞型乳腺癌的概念

三阴性乳腺癌（TNBC）表现为雌激素受体ER、孕激素受体PR和人类表皮生长因子受体2（HER－2）均为阴性表达的乳腺癌。普遍将＜1%的肿瘤细胞表达ER、PR作为阴性的标准，HER－2免疫组化0／1＋或者2＋且FISH无扩增列入HER－2阴性。三阴性乳腺癌按基因表型可分为5型，即基底细胞样型 （basal－like breast cancor，BLBC）、间 质 型（mesenchymal，M）、免疫调节型（immunomod－ulatory，M）、腔上皮雄激素受体型（1uminalandrogen receptor，LAR）和间质干细胞样型（mesenchymalstem－like，MSL）［2］。基底细胞样型乳腺癌（BLBC）是根据基因表达谱差异所分的5个亚型中的一种，这个亚型除了上述三阴性乳腺癌的特征（ER－、PR－、HER－2－）外，还与正常基底／肌上皮细胞的基因表达几乎完全一致［3］，至今国际上对BLBC的诊断无统一的标准，通常根据CK5／6、EGFR、CK17、CK14的免疫组化结果判定是否为基底细胞样型，只要表达上述4种标记物中至少1项即可判定为BLBC。Nielsen等［4］提出基底细胞样乳腺癌免疫组化标记为ER、PR、HER－2均阴性，细胞角蛋白（cytokeratin，CK5／6）和／或表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR 或 HER－1）阳性，具有100%的特异性和76%的敏感性。此类亚型多以50岁以前女性患者居多，占TNBC比例的15%［5］，与BRCA－1基因相关，转移部位多位于肺、肝，5年生存率低。

2 基底细胞样型乳腺癌的特点

TNBC占所有乳腺癌的10%～24%，其侵袭性强，分化程度低，可有家族史。Carey等［5］研究发现，50岁以下美国非洲裔妇女发病率可高达39%；另有研究显示，TNBC患者中肥胖比例达39%，推测肥胖女性更易患TNBC［6］。TNBC多发于绝经前年轻女性，美国、西班牙女性BRCA－l基因突变携带者发病率较高［7］，因此，TNBC的发病率与种族、社会经济地位、绝经状态、肥胖程度有一定相关性。韩国 TNBC发病率为14．7%［8］，我国女性 TNBC发病率约为16%～26%，TNBC肥胖者占49．6%，非TNBC肥胖者占35．8%［9－10］。TNBC 一般瘤体较大，肿瘤大小与淋巴结是否转移无相关性，最早发生远处转移的部位多位于肺部，脑转移率也较高，骨转移率相对较低［11］。BLBC患者一般月经初潮较早，围绝经期大多有较高的体质量指数且哺乳期较短，患病风险随腰围与臀围的比例增加而上升［12］，管小青等［13］对基底细胞样型乳腺癌和非基底细胞样型乳腺癌的患者做了一项对比研究，结果发现BLBC与非BLBC相比较，具有年龄轻，绝经前比例高，淋巴结转移率高，病期晚，癌细胞分化程度差、恶性程度高等特点，且Ki67、P53表达率明显高于非基底细胞样型乳腺癌患者，差异有统计学意义（P＜0．05）。

3 相关生物学标记

3．1 CK5／6 CK5／6为高分子量的细胞角蛋白，在正常组织中，鳞状上皮和导管上皮及部分鳞状上皮生发层细胞、肌上皮细胞、间皮细胞呈阳性表达，腺上皮细胞呈阴性表达。有研究［14］认为，只需凭借基底型CK在肿瘤细胞中表达就可以界定是否为BLBC，而不需要其它标志。邓再兴等［15］发现，TNBC中CK5／6表达率可高达80．8%，并且其TNM分期高，淋巴结转移率高，预后差，并指出，在乳腺癌患者外周血中CK5／6表达阳性率与临床分期有关，其可作为临床监测和预后的判断指标之一。

3．2 EGFR 表皮生长因子受体（EGFR）是跨膜酪氨酸蛋白激酶生长因子受体，具有调控细胞分化、增殖等作用。EGFR是一种糖蛋白，位于细胞膜表面，靠与配体结合来激活，其配体包括EGF和T6Fá。当EGFR过表达时，对多数具有侵袭和转移特征的肿瘤疾病都具有潜在的指示作用。EGFR是原癌基因CerBbl的产物，是细胞增殖和信号传导的受体，是表皮生长因子（HER）家族的成员之一，有研究［16］表明，在多种实体肿瘤中都存在EGFR异常或是高表达，且与肿瘤细胞的增殖、促进转移、血管生成及抑制凋亡都密切相关。EGFR与其配体T6Fá的共同表达与患者的生存期密切相关。

3．3 CKl7 CK17通常在复合上皮的基底细胞中表达而不在复层或单层上皮细胞中表达。其在正常和疾病状态下具有不同的表达类型，CK17的这一特性被认为在肿瘤诊断中具有潜在的重要性。CKl7能通过与衔接蛋白14－3－36的结合而调节细胞的增殖。CKl7在影响细胞生长及增殖中起到重要作用而成为研究的新方向。

3．4 P53 P53是迄今为止发现与肿瘤高度相关的基因之一。P53基因位于17号染色体的短臂，于细胞周期G1期起着关键调控的作用，野生型P53具有广泛的抑癌作用，可抑制肿瘤细胞增殖，促进细胞分化、凋亡和DNA损伤监视；而突变型P53基因则失去了抑癌的作用，而且还促使细胞向恶性转化，协同被激活的原癌基因发挥作用，从而导致恶变。有研究认为P53的过度表达常提示P53原癌基因有扩增，促进癌细胞运动，从而导致肿瘤深部浸润和转移，随着肿瘤的进展，其阳性表达率会成正比增高，突变P53高表达的患者预后相对较差。在三阴性乳腺癌中突变型P53表达可高达85%［17］。P53在基底细胞样型乳腺癌中的表达率为62%，这与非BLBC阳性率58%差异无统计学意义。国内也有研究显示在三阴性乳腺癌中，不同年龄、组织学分级、淋巴结转移情况的乳腺癌组织，P53的表达差异无统计学意义，但其与肿瘤原发灶直径相关。由此可见在TNBC中，P53阳性率与肿瘤的大小密切相关，提示P53突变率高的乳腺癌细胞恶性程度高、侵袭性强、预后差。

3．5 Ki67 Ki67是一种存在于增殖细胞中的核抗原，仅在增殖细胞核中表达，被普遍认为是一种评价肿瘤细胞增殖活性较理想的标记物，也是现阶段应用最广泛的增殖细胞标记物之一。Gerdes等研究发现Ki67表达于G1、S、G2、M期，G0期无表达。在TNBC中癌组织Ki67的表达较癌旁周围正常组织明显升高。Rakha等报道Ki67在乳腺癌中表达率为78%，其在BLBC亚型中阳性率为74%，国内相关研究亦显示，在BLBC中Ki67表达率为77．3%［18］，这与国外报道的表达率相近。有资料［19］显示，Ki67阳性表达率与三阴性乳腺癌肿瘤原发灶直径相关，而与组织学分级、淋巴结转移情况和患者年龄、绝经状况等不相关；且Ki67可作为乳腺癌化疗敏感性的评判指标，认为在新辅助化疗中Ki67的降低比肿瘤原发灶的缩小更能够反映肿瘤对化疗药物的敏感性，Ki67下降越明显，化疗效果也就越显著。可见Ki67不仅可以反映肿瘤细胞的增殖状态，同时可成为化疗疗效的评判指标，为乳腺癌的个体化治疗提供新的方向。

3．6 BRCA－1 BRCA－1基因为抑癌基因，其定位于17q21，作为肿瘤抑制基因存在于正常乳腺上皮细胞核，主要通过同源重组参与基因修复，且当损伤严重而无法修复时，此基因也可诱发细胞凋亡。近年来，大量研究也表明BRCA－1不仅能够抑制细胞生长，而且还参与了细胞周期的调控、基因的转录调节、DNA的损伤修复及凋亡等一系列重要的细胞活动，此基因在维持基因的稳定性中起很重要的作用，BRCA－1基因的缺失或突变会导致细胞基因组的不稳定和肿瘤的易感性［20］。携带BRCA－1突变基因的女性发病要比一般人早20多年，且其中三阴性亚型绝经前女性占大多数。携带BRCA－1突变基因的肿瘤瘤体体积大，恶性程度高，肿瘤侵袭力强，组织学分级高，疾病进展速度快，易发生重要脏器转移［21］。陈曲等［22］检测72例三阴性乳腺癌标本，结果表明在三阴性乳腺癌中BRCA－1的阳性表达率为76．4%，高于癌旁正常组织及乳腺良性病变组织表达，且三阴性乳腺癌组织中BRCA－1蛋白的表达与淋巴结转移、临床分期有关，临床分期越晚，BRCA－1基因表达越高。携带此基因的乳腺癌恶性程度高，预后差。

4 正在研究的治疗及展望

基底细胞样型乳腺癌表达基底样标记物包括CK5／6和表皮生长因子受体（EGFR）。目前临床选用拮抗其作用的药物如西妥昔单抗（cetuximab）即是针对EGFR的单克隆抗体，它可以抑制EGFR与其配体相结合，从而阻断受体相关激酶磷酸化的作用。而其它的表皮生长因子受体抑制剂如吉非替尼（gefitinib）也逐步进入临床治疗阶段。

基底细胞样型乳腺癌有着特定的分子学特征，具有侵袭力强、缺乏有效治疗手段、患者预后差等特点。目前越来越多的实验研究主要着力于判断预后及靶向药物治疗方向。寻找TNBC及BLBC新的标记物，将使得更多的靶点被发现并作为治疗靶点得到更广泛的应用，目前针对如SOX2、胚胎转录因子、磷酸化糖蛋白、P63、P73基因等的进一步研究和探索，使乳腺癌的靶向治疗研究进入一个新的时代。

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