移植物抗宿主病的皮肤表现及治疗进展

惠云 胡文星 陈军 刘娟 邓德权 孔庆涛 桑红

·综述·

移植物抗宿主病的皮肤表现及治疗进展

惠云 胡文星 陈军 刘娟 邓德权 孔庆涛 桑红

移植物抗宿主病是由移植物抗宿主反应所引起的一种免疫性疾病，好发于同种异体造血干细胞移植的患者，少数发生于器官移植后的患者。常累及全身多个器官，皮肤黏膜最常受累且临床表现多样。急性移植物抗宿主病常出现麻疹样及猩红热样的皮肤改变，发热、食欲不振等全身不适症状较重，且皮疹进展较快，数日内可出现中毒性表皮坏死松解症或Stevens-Johnson综合征等皮肤改变，而扁平苔藓及硬皮病样的皮损为慢性移植物抗宿主病最常见的皮肤表现。随着近年来对该病的认识，发现了较多新症状，如银屑病样、特应性皮炎样的皮疹，部分还会出现甲改变等症状。针对不同的临床表现选择合适的治疗方法尤为重要，糖皮质激素联合免疫抑制剂为传统的治疗，随着治疗学方法的进展，逐渐认识了新的治疗移植物抗宿主病的方法，以便更好的解决临床问题。

移植物抗宿主病；皮肤表现；临床方案；生物制剂；间质干细胞移植

1.1 急性GVHD的临床表现：是一种急性炎症反应的阶段，一般掌跖部位首先出现红斑，类似日晒伤反应，或是湿疹样或多形红斑样疹，皮疹逐渐累及全身，出现弥漫性红皮病或中毒性表皮坏死松解症（TEN）、Stevens-Johnson综合征（SJS）等症状，伴瘙痒、脱屑，常伴有发热、肢端水肿，肝脾肿大、转氨酶升高等表现，根据皮损累及的范围可将急性GVHD病程分为4级［1］：Ⅰ级为皮损累及范围较小，全身体表面积<25%，Ⅱ级为皮损累及范围25%～50%，Ⅲ级为全身体表面积累及范围>50%，Ⅳ级为皮损累及范围>50%，且伴有水疱、大疱、表皮松解甚至出现全身红皮病或TEN样的表现，且死亡率较高，文献报道，急性GVHDⅢ级患者存活率 <30%，Ⅳ级的患者存活率 <10%［2］。Taguchi等［3］报道了1例少见的全身银屑病样皮疹改变的急性GVHD。

1.2 慢性GVHD的临床表现：

1.2.1 特应性皮炎样疹：Wei等［4］报道了11例患者在接受造血干细胞移植后出现的慢性GVHD皮肤改变，表现为红斑、丘疹、鳞屑，全身干皮症状明显，伴瘙痒，实验室检查外周血嗜酸性粒细胞增多和血清IgE升高，组织病理检查：表皮角化过度、角化不全、局灶的海绵水肿，散在角质形成细胞的坏死，伴基底层的空泡化改变，真皮表现为血管扩张，血管周围淋巴细胞浸润伴少量散在的嗜酸性粒细胞和噬黑素细胞，真皮乳头水肿明显，结合临床表现最终诊断为慢性GVHD。

1.2.2 环状硬皮病样疹：Alexander等［5］报道1例环状硬皮病样改变的慢性GVHD，皮疹首先于背部出现红斑、环状斑块，伴皮肤的色素沉着斑，环状斑块逐渐向四周扩散，皮肤变硬，逐渐累及前胸，组织病理结合临床病史最终诊断为慢性GVHD。

1.2.3 结缔组织病样皮疹：慢性GVHD还可表现为增殖性红斑狼疮［6］，皮肌炎［7］、硬皮病、干燥综合征、皮肤异色病样的临床表现。

1.2.4 甲改变：慢性GVHD的患者常出现甲营养不良，表现为甲板变薄，出现纵嵴，表面粗糙、凹陷，也可出现甲板浑浊、变黄，失去光泽，类似于甲真菌病的表现，但甲真菌镜检和真菌培养均阴性，严重者还表现为无甲改变［1］。

1.2.5 眼损害：慢性GVHD还可侵犯眼睑黏膜，表现出干眼症，结膜炎、角膜炎等症状，最严重的眼部损害表现为干燥性的角膜结膜炎和丝状角膜炎［8］，此外，还可出现睑板腺功能障碍、巩膜炎、结膜发红和结膜出现瘢痕等症状。

1.2.6 其他：GVHD除好侵犯皮肤黏膜之外，还累及多个脏器，导致多个脏器功能的损害，如累及肺部，肺部出现闭塞性细支气管炎，累及胃肠道，可能会出现吞咽困难，食管腔的梗阻，或食管上中段狭窄，损害肝脏可出现总胆红素、碱性磷酸酶或肝酶升高，侵犯骨骼或肌肉可出现筋膜炎，关节僵直、挛缩，水肿等症状，血液系统方面尚可出现血小板减少，静脉栓塞等表现。

2 GVHD的治疗进展

糖皮质激素联合免疫抑制剂是治疗GVHD的传统疗法，但长期使用糖皮质激素可出现感染、血压和血糖升高、骨质疏松等不良反应，部分患者还可发展为糖皮质激素抵抗性或激素依赖型GVHD，目前多种新的治疗方法正在研究中。

2.1 抗代谢药：

2.1.1 吗替麦考酚酯：通过非竞争性、可逆地抑制肌苷单磷酸脱氢酶，从而阻断鸟嘌呤核苷酸的合成，还具有强效抑制依赖于嘌呤从头合成途径的T和B淋巴细胞生长的作用。吗替麦考酚酯治疗难治性GVHD的有效率>45%［9］。一项随机双盲对照试验评估吗替麦考酚酯治疗GVHD的有效性，吗替麦考酚酯每日2次，每次1 g，口服及静脉给药均可［10］，受试者的皮疹均得到有效改善。

2.1.2 喷司他丁：是一种核苷类似物，通过抑制腺苷脱氢酶杀死淋巴细胞，同时所产生的2′脱氧腺苷5′三磷酸也会引起淋巴细胞的凋亡。喷司他丁可较好改善苔藓样皮肤改变的GVHD，每日1.5 mg/m2，静脉用药，连续3 d，76%的患者症状明显改善，但因较常发生感染，故喷司他丁不适用于伴有急性感染症状和肺部表现的 GVHD［11］。

2.2 甲氨蝶呤：有文献［10］报道，甲氨蝶呤也可以用于治疗GVHD，甲氨蝶呤5 mg/m2或7.5 mg/m2，每周1次口服，不良反应主要有转氨酶升高，用药期间患者需定期监测肝功能。

2.3 雷帕霉素靶蛋白抑制剂：西罗莫司是由链球菌属产生的大环内酯类抗生素，具有免疫抑制、抗肿瘤和抗真菌的特性。Couriel等［12］报道了在使用西罗莫司联合他克莫司、糖皮质激素治疗难治性GVHD的35例患者中，口服西罗莫司2 mg/d，连续治疗6个月评估病情，6例患者得到很好的疗效，16例患者皮损部分好转，63%患者对治疗整体上有较好的反应。西罗莫司每天1～4 mg口服，血清中西罗莫司的血药浓度一般维持在4～12 ng/ml，急慢性GVHD均适用。

2.4 甲磺酸伊马替尼：是一种耐受性较好的酪氨酸激酶抑制剂，能选择性地抑制转化生长因子β和血小板衍生因子途径，从而减少真皮胶原纤维的产生。Magro等［13］采用伊马替尼治疗14例难治性硬皮病样皮疹表现的慢性GVHD，结果50%的患者取得良好疗效，同时也减少了糖皮质激素的用量。伊马替尼治疗后的不良反应主要包括骨髓抑制、呼吸急促、尿潴留等。给药方法为每天100～200 mg，口服，如果患者耐受性较好，未出现明显的不良反应，剂量可增加到每天400 mg，主要用于治疗慢性GVHD。

2.5 抗胸腺细胞球蛋白：主要用于治疗糖皮质激素依赖性急性GVHD，给药方法每天10～15 mg/kg，静脉给药连续治疗3～10 d后，开始评估病情，较多患者获得良好疗效［10］。

2.6 生物制剂：

2.6.1 利妥昔单抗（美罗华）：是一种抗CD20的单克隆抗体，临床试验已用于治疗慢性GVHD［14］。Cutler等［15］报道用利妥昔单抗治疗21例难治性GVHD，70%患者得到较好疗效。一项荟萃分析表明，111例患者中，66%患者反应良好，皮肤黏膜皮损得到改善［16］。用于治疗慢性 GVHD，375 mg/m2，每周1次，静脉给药，4周后评估病情。

2.6.2 英夫利西单抗：主要用于治疗急性GVHD，给药方法为 10 mg/kg，每周 1 次，静脉给药［10］。

2.7 体外光分离置换法：该方法首先去除患者的白细胞，离心后分离出富含白细胞的血浆，然后注入光敏药物8甲氧补骨脂素，同时暴露于中波紫外线中照射，光处理过的血浆重新注入患者体内。暴露于UVA照射可引起外周血单核细胞的凋亡，照射后重新输入患者血液中，其中树突细胞参与免疫反应，诱发抗炎症细胞因子的活性和T细胞效应。体外光分离置换法主要治疗慢性GVHD，连续治疗12周后疗效较好，持续治疗24周以上，皮疹会进一步改善［17］。

2.8 间充质干细胞：间充质干细胞具有抑制T细胞和B细胞的增殖、抑制可溶性细胞因子的释放，以完成调控机体本身免疫反应的临床疗效，还可以促进调节性T细胞的功能，临床主要用于急性GVHDⅡ～Ⅲ级的患者，首次输注间充质干细胞是在诊断急性GVHD的48 h内。文献报道，32例成人Ⅱ ～Ⅲ级GVHD患者随机接受200万U或800万U/kg治疗，94%的患者对治疗反应均较好［17-18］。

综上所述，GVHD的临床表现多种多样，诊断该疾病需要临床结合组织病理检查。近年来GVHD的治疗学方面也取得较大进展，快速正确的诊断该疾病，有助于选择合适的治疗方法。

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Skin manifestations and treatment of graft-versus-host disease

Hui Yun,Hu Wenxing,Chen Jun,Liu Juan,Deng Dequan,Kong Qingtao,Sang Hong.
Department of Dermatology,Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command,Nanjing 210002,China

Sang Hong,Email:shzwqzsl@163.com

Graft-versus-host disease （GVHD） is an autoimmune disease caused by graft-versus-host reaction,occurring most frequently in patients receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation and occasionally in patients receiving organ transplantation.It often involves multiple organ systems,of which,skin and mucous membranes are the most frequently affected system with various clinical manifestations.Acute GVHD often appears as measles-or scarlet fever-like skin rashes with severe systemic symptoms such as fever and poor appetite,and may rapidly progress into toxic epidermal necrolysis （TEN） or Stevens-Johnson syndrome （SJS） in a few days.Lichen planus and sclerodermoid lesions are the most common clinical manifestations of chronic GVHD.With further understanding of this disease in recent years,some new manifestations have been observed,such as psoriasis-and atopic dermatitis-like skin lesions,as well as nail changes in some cases.It is especially important to select appropriate treatment protocols according to clinical manifestations.Glucocorticoids combined with immunosuppressive agents are a conventional treatment for GVHD,and innovative treatments have emerged with the development of therapeutics.

Graft vs host disease;Skin manifestations;Clinical protocols;Biological agents;Mesenchymal stem cell transplantation

移植物抗宿主病（GVHD）是一种累及多器官的免疫性疾病，主要发生于异体造血干细胞移植术后，少数发生于实体器官移植后，GVHD的临床表现多种多样，可累及皮肤、胃肠道、指甲等器官，以皮肤的病变为最常见的特征。

1 GVHD的皮肤表现

GVHD分急性移植物抗宿主反应和慢性移植物抗宿主反应，既往的文献以时间划分界限，发生在移植后100 d之内的称为急性GVHD，发生在100 d以后的称为慢性GVHD。目前该分类方法仍在应用，但对于急慢性GVHD的定义也做了修改，广义的急性GVHD包括一个急性炎症反应的阶段，临床表现也可能比较持久、反复发作。慢性GVHD包括经典的慢性GVHD类型（如扁平苔藓样疹或硬皮病样疹）和重叠综合征（同时具有急性和慢性GVHD经典的临床表现）。

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.05.004

210002南京军区南京总医院皮肤科

桑红，Email:shzwqzsl@163.com

2014-11-07）