阿尔茨海默病药物治疗研究进展

段磊　司继刚　刘萍

作者单位: 255036山东省淄博市中心医院临床药学科

阿尔茨海默病药物治疗研究进展

段磊司继刚刘萍

作者单位: 255036山东省淄博市中心医院临床药学科

【关键词】阿尔茨海默病;药物治疗;进展

E-mail: sjg1019@163.com

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)又称原发性老年痴呆症，是一种神经系统退行性疾病。本病最早由德国医生Alois Alzheimer于1906年描述［1］，是痴呆最常见的一种类型，是发达国家引起老年人死亡的重要原因之一［2］。流行病学研究显示，AD的患病率随年龄增高而增高，在65岁以上人群中约为5%，而在85岁以上人群中约为20%［3］。在临床上，AD以渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变和语言障碍等为主要表现，是一种严重影响老年人社交、工作与生活，给家庭和社会带来沉重负担的疾病［4］。由于AD的病因未明和发病机制不清，迄今尚无特异性治疗方法。虽然没有药物可以治愈AD，但有些可以减轻患者的症状，可能会延缓并防止疾病继续发展，并希望能减轻照料者的负担［5，6］。目前的治疗可分为对症治疗、生物学治疗和对因治疗。生物学治疗包括神经介质替代疗法、神经营养因子、促神经细胞代谢药、神经细胞保护剂、干细胞治疗及神经移植。本文主要综述目前AD的药物治疗。

1　乙酰胆碱替代疗法

乙酰胆碱是中枢神经系统中重要的神经递质之一，也是调节学习记忆过程的必备因素［7］。中枢神经递质代谢障碍学说，即“胆碱能假说”是最早被提出的AD发病机制。神经系统中乙酰胆碱等神经递质出现大量降解、椎体细胞坏死、丢失及神经元功能异常也是AD患者常见的组织病理学改变。神经递质代谢障碍(乙酰胆碱的合成、运输、释放及摄取降低)在AD发病中发挥着重要作用，可直接引起AD患者记忆力衰退，学习能力下降。通过对AD患者进行尸检及脑组织活检发现，前脑基底核内的胆碱能神经元变性及死亡率达70%～80%。另外，胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶活力下降，突触前M受体乙酰胆碱的合成减少以及乙酰胆碱的摄取功能下降。因此，胆碱疗法主要包括乙酰胆碱前体、胆碱受体激活剂和胆碱酯酶抑制剂。然而，20世纪80年代AD治疗集中于乙酰胆碱替代疗法，期望象多巴胺治疗帕金森病(Parkinson)一样，取得AD治疗的突破。但是迄今为止没有取得满意的效果。

乙酰胆碱前体包括胆碱和胆碱磷脂，目的是增加体内乙酰胆碱的合成，43个临床试验仅10个报告有效，其治疗效果被否定。

胆碱酯酶抑制剂是最常用的治疗药物，也是最有希望的治疗方法。胆碱酯酶抑制剂阻断胆碱酯酶水解乙酰胆碱，增加乙酰胆碱在中央突触的浓度和胆碱的功能，改善AD患者症状。由于胆碱酯酶与淀粉样蛋白斑形成有关，该酶的抑制剂也会对AD患者的病理改变有影响［8，9］。

第一代胆碱酯酶抑制剂有毒扁豆碱(physostigmine)，四氢氨基吖啶(Tacrine)和Venacrine。毒扁豆碱改善记忆的作用已经被证实，缺点是作用时间短(1～2 h)，治疗剂量个体差异大。四氢氨基吖啶为中枢神经系统内有活性的氨基吖啶，呈现可逆的胆碱酯酶抑制作用。3个多中心临床试验证明其对改善认知功能有疗效，主要副作用是肝脏损害和消化道反应。四氢氨基吖啶(他可林)是第一个被美国FDA批准用于治疗AD的胆碱酯酶抑制剂。Venacrine是四氢氨基吖啶的羟化代谢物，治疗作用和副作用与四氢氨基吖啶相似。鉴于第一代胆碱酯酶抑制剂疗效差，副作用大，临床上已经被第二代胆碱酯酶抑制剂替代。第二代胆碱酯酶抑制剂有盐酸多奈呱齐(安理申Aricept)、重酒石酸卡巴拉丁(艾斯能Exelon)、石杉碱甲(哈伯因Huperzine)、加兰他敏(galantamine)，临床实践证明第二代胆碱酯酶抑制剂能改善患者记忆功能，提高患者生活质量，而且副作用轻，已成为临床治疗AD药物的主力军。

1.1多奈哌齐多奈哌齐于1997年经美国FDA批准，成为第2个上市的治疗轻、中度AD的胆碱酯酶抑制剂。多奈哌齐是一种新型六氢吡啶衍生物，对中枢神经系统的胆碱酯酶有高度选择性，但其抑制作用有剂量依赖性。该药有增加脑血流量、减轻类淀粉样蛋白(Aβ)神经毒性作用及减轻自由基导致神经变性等作用。与他可林相比，具有作用时间长(半衰期可达70 h左右，每日只需口服1次)、药效强(有效率比他可林高3倍)以及安全性高等优点。关于多奈哌齐10 mg剂量的两个双盲、12个月安慰剂对照研究收集了轻中度AD患者717例，虽然在治疗中观察组退出率为33%，但仍可得出结论，多奈哌齐对患者症状的改善可以延长至1年［10，11］。2006年的一项为期6个月双盲、平行、安慰剂对照研究，共有248例重度AD患者入选，结果表明多奈哌齐可以改善重度AD患者的认知及活动能力，因此被FDA批准治疗重度痴呆［12］。多奈哌齐可以改善痴呆患者的精神症状，对一些轻至中度患者的少数行为问题亦有一定改善。

1.2重酒石酸卡巴拉汀重酒石酸卡巴拉汀是被批准用于治疗AD的第3种胆碱酯酶抑制剂，为氨基甲酸酯类化合物，结构与乙酰胆碱类似，作为胆碱酯酶的底物而使该酶处于抑制状态，在氨基甲酸酯部分被羟基取代后才解除这种抑制。优点是能选择性作用于中枢神经系统的胆碱酯酶，对皮层和海马区胆碱酯酶的作用较其他部位强，能使皮层和海马区乙酰胆碱浓度升高，对轻、中度AD患者疗效好，可明显提高病人的认知功能、日常活动能力并改善精神症状;同时此药可增加脑血流量，防止脑缺血损伤，故对血管性痴呆有治疗作用。一项国内开放性多中心随机对照研究也证明了这一点［13］。另有一个涉及中重度AD患者52周的临床试验，服用卡巴拉汀6～12 mg/d，阿尔茨海默病评定量表(ADAS-Cog)评分与安慰剂组相比有显著性差异［14］。卡巴拉汀在治疗停止后表现出了更多的有利数据。26周安慰剂对照试验研究结束后中卡巴拉汀治疗组比安慰剂组减少了认知功能恶化［15］。

1.3加兰他敏加兰他敏是从石蒜科植物石蒜中提取的一种生物碱，具有抗胆碱酯酶作用。由于其易透过血脑屏障，能明显抑制大脑皮层胆碱酯酶，为第4个批准用于治疗老年性痴呆症的一种高选择性的竞争性胆碱酯酶抑制剂，特别是在胆碱能高度不足的大脑部位，增加突触间隙乙酰胆碱的浓度，进而改善突触后神经元的功能。除可提高脑内乙酰胆碱浓度外，还有抗神经细胞凋亡作用及钙离子激活的钾离子通道的阻断作用。几个较大的关于轻度至中度可能AD的5～6个月安慰剂对照试验(2 267例)中，通过ADAS-Cog和印象变化量表(CIBIC-plus量表)显示治疗组(加兰他敏16～24 mg/d)与安慰剂组相比有明显差异［16－18］。国内一项研究也证实加兰他敏安全有效，对改善轻、中度AD患者的认知功能、日常生活能力和神经、精神症状有显著疗效，有证据表明加兰他敏对于AD及VD所致的混合性痴呆的认知功能均有改善作用［19］，且有研究前4周显示较好疗效的患者对远期疗效的预测有一定意义［20］。一项关于轻中度可能AD的16周随机、双盲研究(223例)，加兰他敏和多奈哌齐均能改善患者认知功能，而加兰他敏在改善患者语言方面更有优势［21］。

1.4石杉碱甲石杉碱甲是我国药学工作者从中草药千层塔中提取分离的一种高效、可逆和高选择性的胆碱酯酶抑制剂，国内1994年已被批准用于治疗老年性痴呆症。其在中枢较多地分布于大脑的额叶、颞叶、海马等部位，增加神经突触间隙的乙酰胆碱含量，与其他用于治疗AD的同类药物相比，化学结构独特，抑制胆碱酯酶的作用强度和持续时间均可与重酒石酸卡巴拉汀、加兰他敏、多奈哌齐和他克林相比，对外周胆碱酯酶的抑制作用较弱，对酶的抑制作用不产生耐受，同时石杉碱甲还有抗氧化、抗凋亡作用及对分泌型Aβ前体蛋白及蛋白激酶C的抑制作用，对缺血性损伤及兴奋性细胞毒性的保护作用等。国内多项临床观察研究表明，石杉碱甲对AD和血管性痴呆均有良好的治疗作用，治疗后无论是简易智力状态检查分数还是日常生活能力均有明显改善。另外，有研究发现石杉碱甲对多种认知功能缺陷的动物模型的认知能力有增强、改善的作用。除了提高中枢胆碱能系统功能外，也能提高脑内多巴胺单胺及γ-氨基丁酸(GABA)能系统的功能，石杉碱甲还具有明显的神经细胞保护作用，能对抗多种损伤造成的细胞凋亡和氧化应激［22］。

2　兴奋性氨基酸受体抑制剂［23］

有观点认为阿尔茨海默病的临床表现与有兴奋作用的谷氨酸不断激活中枢神经系统N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体有关。盐酸美金刚(memantine)是一个中等亲和力、非竞争性的NMDA受体拮抗剂，并于2003年10月17日被美国FDA批准用于治疗中、重度阿尔茨海默病。但是没有证据表明美金刚能预防或延缓阿尔茨海默病患者的神经病变。拮抗谷氨酸的治疗，只能减缓中、重度阿尔茨海默病的恶化。美金刚对GABA、苯二氮、多巴胺、肾上腺素、组胺和甘氨酸受体以及电压依赖型Ca2+、Na+或K+通道的亲和性很低。美金刚对5-HT3受体与对NMDA受体具有相似的拮抗作用。

通过临床试验，已经证实了美金刚的疗效和安全性［24］。发现它对各种痴呆症均有疗效，被认为是一个有前途的治疗痴呆症(尤其是阿尔茨海默病)的神经保护类药物。美金刚在为数众多的中枢神经系统病变方面有潜在的疗效，除了痴呆症外，还包括中风、中枢神经系统外伤、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、癫痫症、药物依赖和长期疼痛。但试验资料显示，研究剂量的(30 mg/d) NMDA受体拮抗剂美金刚对慢性幻肢痛无效。美金刚仅仅阻断NMDA受体的活性，而不影响正常时的活性，因此安全性较高。在欧洲已被批准用于阿尔茨海默病和血管性痴呆的治疗。在轻到中度血管性痴呆的患者中，连续服用美金刚20 mg/d可以改善认知力，保持总体的功能和行为不恶化。美金刚用于治疗青光眼、中风、中枢神经系统外伤、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、癫痫症、药物依赖和长期疼痛的安全性和疗效的研究正在进行中。

3　神经营养因子

神经营养因子是一些促进神经系统发育和维持神经系统功能的蛋白质。近年来，神经营养因子作为神经细胞保护剂应用于治疗神经系统疾病如肌萎缩侧索硬化，周围神经病和AD。其治疗机制是刺激神经细胞合成必须的神经介质和重建这些神经细胞的突触系统。动物模型和体外细胞培养均证实了神经营养因子能提高神经细胞的存活率，临床应用神经营养因子的目的是抑制神经胞变性，恢复变性细胞的功能。

在治疗AD研究中应用最多的是神经生长因子(nerve growth factor，NGF)。动物实验中，皮层和海马的胆碱能系统损害会出现记忆和认知功能下降，大量资料证实NGF能预防这种胆碱能纤维变性。最近分子生物学发现NGF和NGF受体的基因功能异常与胆碱能神经系统和认知功能有一致的变化。这些实验结果给NGF疗法带来了希望。NGF的治疗作用主要是阻止AD的发展而不能短期内出现疗效，这给临床观察带来了一定的困难。除NGF外，还有十余种神经营养因子正在研究中。

4　促神经细胞代谢药

AD患者大脑利用葡萄糖能力降低而且代谢异常，促进神经细胞代谢药通过促进大脑对葡萄糖、磷脂和氨基酸的利用，增强大脑对蛋白质的合成，增进脑功能，改善学习记忆而达到对AD对症治疗的目的［25］。根据这一理论，应用某些药物，企图纠正葡萄糖代谢的异常。这类药物常用的有海得琴(Hydergine)和促智药(Nootropics)。

4.1海得琴海得琴是一种α肾上腺素受体阻断剂，主要用于治疗各种血管病，包括周围血管病、冠心病、脑血管病。它们还能降低血小板的活性和血细胞对血管壁的附着，从而改善微循环。近来被用来治疗各种痴呆和衰老引起的认知障碍，大量的临床资料未显示确切的疗效，尼麦角林(脑通)是海得琴的换代产品。

4.2促智药促智药是一类GABA衍生物包括吡拉西坦(Piracetam)，奥拉西坦(Oxiracetam)，Pramiracetam等，能增强神经传递，促进能量代谢。临床双盲多中心试验未取得一致的治疗意见。

5　神经细胞保护剂

变性机制的研究揭示了神经细胞变性是神经细胞凋亡(Apoptosis)。这一过程的发生首先是多种因素(细胞内、外)引起细胞内胞浆钙离子浓度升高，升高的钙离子激活核酸内切酶，从而引发细胞凋亡。根据这一观点应用钙离子通道拮抗剂是合理的。有人比较了尼莫地平和海得琴的治疗作用，发现尼莫地平优于海得琴。但是尼莫地平确切疗效仍在研究中，需要进一步的循证证据。一项涉及68例轻中重度可能AD患者研究中，证明尼莫地平安全有效，能改善各期AD患者的认知功能、日常生活能力及精神症状，但病例数较少［26］。

6　中药研究

根据文献报道银杏叶对改善记忆功能有一定疗效，药理作用与清除自由基有关。另外，中国医科院应用高通量抗体芯片技术研究了中药Ⅰ号方对阿尔兹海默病的治疗作用，该药方能从抗微管相关蛋白质tau蛋白高磷酸化、抗炎、抑制凋亡和提高记忆力等多靶位改善阿尔兹海默病模型小鼠的病理生理表现，可能成为治疗阿尔兹海默病的有效药物［27］，但从动物实验到临床应用仍需要大量的研究和实践，该研究也提供了研究多靶位改善阿尔兹海默病的基础。

总之，AD尚无特殊治疗。到目前为止，美国FDA批准了用于AD治疗的药物有五种，其中胆碱酯酶抑制剂有四种:四氢氨基吖啶、多奈哌齐、重酒石酸卡巴拉汀和加兰他敏; NMDA受体拮抗剂美金刚［28］。但是这五种药均不能延缓或者是停止疾病的进展，而且在患者的效果也不一致［29］。除了上述5种FDA批准的药物之外还有正在研究中的抗淀粉样蛋白方法、他汀类、抗炎类及含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)抑制剂等多种药物［30］。目前所采用的治疗方法无论是药物还是其他，主要是尽量减轻疾病过程中所出现的包括精神症状在内的各种症状，延缓痴呆的进一步发展，一旦患者发展到痴呆很难逆转，故最新的治疗理念是对AD的临床前期进行干预，从而延缓AD的发生［31］。

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(收稿日期:2014－08－10)

通讯作者:司继刚，255036山东省淄博市中心医院;

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.07.043

【文章编号】1002－7386(2015) 07－1077－04

【文献标识码】A

【中图分类号】R 749.16