光学疗法治疗慢性难愈合创面的研究进展

张 丽　付小兵

（解放军总医院 1.南楼临床部康复医学科；2.基础医学研究所，北京 100853）

光学疗法治疗慢性难愈合创面的研究进展

张 丽1,2付小兵2

（解放军总医院 1.南楼临床部康复医学科；2.基础医学研究所，北京 100853）

慢性难愈合创面（慢性创面）是一大类存在于体表且长期不愈合或难愈合的组织损伤，主要包括压迫性溃疡、糖尿病溃疡、下肢静脉性溃疡以及创伤性溃疡等[1]。慢性创面发病机制复杂、治疗难度大，是一种严重危害身心健康、降低生活和工作质量的重要慢性病，也是国际上研究的重点、热点和难点。目前国内外针对慢性创面的治疗体系尚不完善，尚无公认的理想治疗方法[2-3]。光学疗法是利用自然或人工光源产生的各种光能辐射治疗疾病的物理疗法，临床上多应用人工光源辐射，包括红外光、可见光、紫外光、激光等[4]。随着新技术和设备的研发，光学疗法已经成为慢性创面治疗的重要选择。本文将近年来针对慢性创面的光学治疗方法的研究综述如下，为慢性创面综合治疗方案的制定和完善提供依据。

1　光的物理特性及分类

光是一种高能电磁波，同时具有波动性和粒子性两种特性。光的波长范围为180 nm～15μm，根据其波谱范围分为紫外光（波长＜400 nm）、可见光（波长400～760 nm）、红外光（波长＞760 nm）3种；激光属于其中特殊的输出形式[4]。

不同种类光的生物学效应和临床治疗作用很大程度上取决于光在组织中的吸收程度，其影响因素不仅包括光的波长、剂量、输出形式等物理参数，同时也与组织中黑色素、血红蛋白和水的含量等生物学参数有关[5]。

2　光学疗法治疗慢性创面的基础与临床研究

2.1红外光疗法红外光为不可见的辐射光能，可分为长波红外光（波长1.5～400μm，即远红外光）和短波红外光（波长760 nm～1.5μm，即近红外光）两种，因其波长较长，光子能量较低，作用于组织后只能引起分子振动，不能引起电子激发或能级变化，因此其生物学效应主要表现为辐射性温热效应，较少发生光化学效应。红外光在组织中的穿透深度能达到皮肤和皮下组织，具体而言，长波红外光能达到皮肤浅层，而短波红外光可能达到皮肤深层甚至皮下组织[4]。

红外光的临床治疗效应包括：①增加局部组织温度。皮肤温度升高的程度与波长有关，相同强度的长波红外线、短波红外线和可见光升温程度依次为：长波红外线＞短波红外线＞可见光。②改善局部血液循环，增加氧分压和循环灌注。③促进炎性渗出的吸收和组织肿胀的消退，有利于局部炎症的控制和消散，特别是对慢性炎症具有较好疗效[6]。红外光治疗的特点为能量输出恒定，不需要直接接触机体组织，升温过程可调可控[4]。 Schumann等[6]发现，与对照组相比，联合应用红外光治疗对慢性创面表现出更理想的愈合过程：治疗9周后创面愈合率为84%（常规治疗对照组为50%），创面状态显著改善，渗出减少，肉芽生长良好，创面面积缩小，初步表明应用红外光治疗是一种疗效可靠且便于操作的慢性创面辅助性治疗方法。

我国目前临床应用较为普及的特定电磁波（TDP）即属于红外光范畴，其波长范围为0.55～25.00 μm，其中80%以上为2.50～15.00μm，主要为长波红外光，最大峰值为5.20μm，穿透深度较小，约0.1 mm。TDP的治疗作用主要是激活表皮细胞，同时产热稳定，有利于组织热效应的稳定和均匀传导。TDP治疗慢性创面疗效较好，但治疗时需注意去除表面脓性渗出物，防止痂下感染[7]。

2.2可见光疗法可见光疗法包括红光、蓝光及多光谱疗法。可见光波长较红外光短，较紫外光长，其光子能量介于二者之间，因此其温热效应较红外光低，但其穿透深度较红外光深，特别是红光波段（620～760 nm）可引起深部组织血管扩张、循环改善；而光化学效应较紫外光低，光生物调节效应较激光低。

近年来，随着发光二极管（light-emitting diode, LED）技术的发展，可见光治疗在临床的应用日趋广泛，而在慢性创面的治疗中，尤以红光波段的应用更为常见。何海燕等[8]发现，连续1周的短期红光照射治疗可促进创面愈合，并缓解疼痛症状，但不同人群、不同创面的治疗方案需要进一步具体化。罗青容等[9]在彻底清创后，采用红光照射联合细胞因子生物敷料治疗糖尿病足部溃疡创面后，创面周围红肿消退时间明显短于单纯生物敷料治疗组，这一结果为临床治疗糖尿病足溃疡提供了指导。胡明玉等[10]发现联合红光治疗时，慢性创面的血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)含量明显高于常规治疗组，且创面愈合时间缩短，促进了创面愈合。张鹤等[11]发现红光照射联合复方黄柏液治疗慢性皮肤创面的疗效明显好于常规治疗组，联合治疗组和常规治疗组患者的平均痊愈时间分别为12.6 d、16.5 d，两组比较差异显著。李卉等[12]观察了高能窄谱红光对下肢难愈性溃疡的临床治疗效果，对照组患者使用TDP治疗仪进行治疗，观察组使用高能窄谱红光治疗仪进行照射治疗，结果发现观察组患者创面愈合率和有效率分别75.00%和92.50%，明显高于对照组(47.06%和67.65%)。张兵等[13]采用随机对照实验（RCT）研究，观察红光照射治疗糖尿病足溃疡的疗效，结果发现红光治疗组总有效率93.3%，而常规治疗组的总有效率63.3%，提示红光照射治疗可促进糖尿病足溃疡创面愈合。李超等[14]观察了高能红光治疗烧伤后创面、血管性溃疡、糖尿病溃疡、创伤性溃疡及慢性骨髓炎等各种复杂难愈性创面的临床疗效，结果发现应用高能红光照射可减少创面渗出，缓解创面疼痛，消炎、止痒，为创面血管机化、肉芽生长提供更好的条件，联合常规治疗可缩短愈合周期。上述多个研究中，均未出现明显不良反应报告，初步证实了红光治疗促进慢性创面愈合的有效性和安全性，且该方法操作简便，患者的耐受性和依从性均较好。

可见光的光化学效应主要体现在蓝紫光波段，其波长为400～450nm，目前研究认为其治疗效应接近于紫外光，但反应比紫外光弱，在临床上有一定的优势。蓝光照射可提高吞噬细胞功能。万睿等[15]采用LED蓝光照射治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染创面，结果发现，MRSA创面均完全愈合，细菌培养均未检测出MRSA，提示LED蓝光照射治疗对感染性创面有较好的临床效果。蓝光照射还能提高创面皮肤组织羟脯氨酸含量, 从而促进肉芽组织生长及创面愈合。但有研究认为，蓝光治疗虽利于创面肉芽愈合，但愈合后瘢痕增厚较明显，因此关节部位需要早期加强功能锻炼，以减少瘢痕挛缩导致的功能障碍。

2.3紫外光疗法应用波长为180～400 nm的人工紫外光治疗疾病的物理疗法称为紫外光（ultraviolet，UV）疗法，又称为紫外线疗法[16]。紫外光根据波长可分为短波紫外光（UVC, 180～280 nm）、中波紫外光（UVB, 280～320 nm）和长波紫外光（UVA, 320～400 nm）[6]，其中，UVC光子能量高，光化学作用明显，红斑出现快，治疗中极少伴发烫伤、水疱；同时哺乳动物细胞的DNA修复酶可快速修复UVC产生的DNA损伤，因此UVC致癌风险低，安全性较好，在临床应用广泛[17-19]。

虽然UVC在杀菌消毒方面应用普及，但事实上，UVC生物学作用更为复杂，包括对酶系统、细胞代谢、机体免疫功能等都有着直接和间接的作用，因此UVC除了有杀菌作用之外，还具有抗炎、镇痛、促进再生作用，这也是UVC应用于急、慢性创面治疗的生物学基础。

UVC加速组织修复、促进创面愈合可能的机制包括以下几方面：①UVC照射后皮肤发生光化学反应，产生皮肤红斑，局部血管扩张、充血、血流加快，组织血流灌注增多，细胞营养及代谢改善；②UVC刺激皮肤细胞产生白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、转化生长因子（TGF）和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等多种细胞因子，同时UVC照射可使细胞生成一种特殊的光反应性表皮生长因子(photo-reactive-epidermal growth factor, PREGF)，其促细胞增殖效应明显强于普通表皮生长因子（EGF），从而起到抗炎、促进肉芽组织生长、加速伤口愈合的作用[20]；③UVC直接刺激细胞DNA、RNA的合成，促进成纤维细胞、内皮细胞等多种细胞增殖[20]；④UVC有杀菌效应，体外研究表明，数秒至数十秒的UVC照射对多种细菌具有杀灭效果，特别是对多种存在于慢性创面的多重耐药性菌株如耐药鲍曼不动杆菌、耐药铜绿假单胞菌、耐药大肠埃希菌、耐药肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和耐药或非耐药屎肠球菌均有很强的杀灭作用[18-19,21]，同时UVC对多种创面浅部真菌具有不同程度的杀灭和抑制作用，如絮状表皮癣菌、白色念珠菌、克柔念珠菌在UVC照射后停止生长，红色毛癣菌、须癣毛癣菌、光滑念珠菌、热带念珠菌在UVC照射后生长速度减缓，且UVC对真菌的抑制效应与其照射强度和照射时间成正比，与照射距离成反比[22]。

在临床应用中，大剂量UVC照射常用于组织坏死严重、感染明显或有较多不良肉芽生长的创面，以达到促使坏死组织脱落、抑制肉芽增生及杀菌抗感染的作用；而小剂量UVC照射的作用主要是促进组织再生修复，其机制可能与刺激多种细胞因子合成、释放有关[23]。临床实践证实UVC对浅表组织的炎症、破溃疗效显著。 Nussbaum等[17-19]采用一项设计严格的临床RCT研究，发现UVC可以选择性地杀灭有害细菌，同时保留组织细胞的活性，以促进伤口愈合，证实了UVC治疗脊髓损伤后压疮的临床有效性。李湘云等[24]观察到UVC联合超短波治疗糖尿病足的疗效明显高于常规治疗组，创面愈合时间缩短，同时对糖尿病足溃疡的瘢痕形成有一定的抑制作用，避免了截肢或截趾等不良后果，降低了糖尿病足患者的致残率；施加加等[25]观察了UVC联合超短波治疗对糖尿病患者骶尾处压疮的作用，治疗4周后，观察组压疮愈合的有效率明显高于常规治疗组。我们的研究也发现，UVC对老年患者、特别是高龄危重老年患者的慢性创面疗效明显；并发现病灶部位是影响UVC治疗剂量的重要因素，而病变分期是影响创面愈合效果和时间的主要因素[26]。

总之，UVC疗法作为一种传统的物理治疗方法，技术成熟，操作简单、治疗时间短（一般数秒到数十秒）、不良反应少，同时是目前唯一一种同时具有杀菌和促进组织修复的物理因子，对于治疗急、慢性创面具有积极作用，但UVC促进慢性创面愈合的剂量-效应关系尚有待明确。

2.4激光疗法激光是受激辐射光放大的简称，由于其发射原理及产生过程的特殊性，激光具有单色性好、方向性好、相干性好、亮度高的特点。激光疗法是应用激光技术诊断和治疗疾病的一门新兴边缘学科，是一种特殊形式的光学疗法，主要包括高强度激光治疗、低强度激光治疗以及光动力疗法。

2.4.1高强度激光治疗直接辐照可导致生物组织发生不可逆性损伤的激光称为高强度激光，常用激光器有CO2激光器、半导体激光器、Nd∶YAG激光器、倍频Nd∶YAG激光器、Ho∶YAG激光器、Er∶YAG激光器、氩离子激光器、准分子激光器等。既往高强度激光主要用于切割、气化等治疗中，最近开始被应用于溃疡等慢性创面的治疗中，利用激光切割以切除坏死组织而促进创面的愈合，如CO2激光治疗多用于脓性分泌物引流不畅的深部溃疡、窦道，可先用CO2激光切开窦道，然后将坏死组织或干酪样物气化，以利于新生组织生长，其机制是利用激光精确清创、清除有害性微生物被膜以及诱导胶原重塑等[27]。

2.4.2低强度激光治疗（low-level laser therapy, LLLT）LLLT又称为弱激光治疗，直接照射不造成组织不可逆的损伤，但可以刺激机体产生一系列的理化反应，进而起到调节、增强或抑制功能的效应。LLLT主要是针对体表局部和穴位进行照射，其作用机制是光生物调节作用，可以刺激多种与创面愈合过程相关的细胞因子的表达和释放[28]；直接作用于细胞，能够提高中性粒细胞的吞噬能力，增加胶原的合成，刺激创面的愈合；同时能抑制有害微生物的增殖和细菌性生物膜的形成，从而促进创面的愈合[29]。Houreld等[30]观察到660 nm激光可促使人皮肤成纤维细胞中发生RNA逆转录和实时定性聚合酶链反应，引起与细胞外基质形成和细胞黏附作用相关的炎性细胞因子和生长因子的基因表达和信号转导发生改变，提示660 nm激光可对成纤维细胞的胶原蛋白生成、细胞黏附功能、细胞骨架重塑以及炎性细胞因子和生长因子的基因表达和信号转导过程进行调控。

临床研究中，陈伟和等[31]发现溃疡膏与氦氖激光联合治疗下肢慢性溃疡的总有效率显著高于常规治疗组。刘艳等[32]比较了半导体激光照射联合康复新液治疗皮肤溃疡的临床疗效，发现810 nm半导体激光联合康复新液治疗皮肤溃疡有效率（88.2%）较单纯外用康复新液总有效率（76.5%）高。毛和水等[33]观察到630～650 nm的LLLT组糖尿病小鼠创面愈合率显著高于对照组，中性粒细胞和巨噬细胞的浸润数量早期增多，后期减少，IL-6和TNF-α的表达显著低于对照组，提示630～650 nm LLLT照射能加速糖尿病小鼠创面的良性炎症进程，避免炎症反应的迁延，对创面愈合具有促进作用。

2.4.3光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）PDT是一种日趋成熟的新型治疗技术，其作用机制是组织中光敏剂分子在特定波长的光或激光照射后，在有氧条件下，通过光化学反应产生单线态氧、氧自由基、羟自由基、过氧化氢等多种活性氧物质(ROS)，从而特异性损伤靶组织和靶细胞，导致其发生凋亡或死亡。PDT最早用于恶性肿瘤的治疗，目前其应用范围已拓展到鲜红斑痣、老年性黄斑变性、尖锐湿疣等多种良性疾病的治疗[34]。

在慢性创面的治疗中，PDT的抗菌效应受到更多关注。与其他方法不同，PDT效应是基于光、光敏剂和氧3种因素协同作用的氧化损伤机制[35]，其作用的非特异性导致细菌难以形成耐药性[36]。临床研究显示，PDT联合使用抗生素能促进创面愈合，减轻痂下组织细菌感染，改善创面病理组织学变化，其机制可能与增加创面组织bFGF合成和释放、促进创面微血管生成、抑制炎性介质TNF-α和IL-6的释放有关，同时提示PDT与抗生素类药物联合应用是可行的[37]。Arenbergerova等[38]发现，使用以卟啉为主要成分的新型光敏剂材料后，可见光诱导的PDT可使慢性下肢溃疡创面的疼痛评分下降了71%，治疗后创面细菌增殖受到抑制，其机制可能是PDT所产生瞬时性ROS物质作用的结果，而且这种作用不会干扰正常的愈合过程。Morley等[39]的临床RCT研究结果显示，下肢慢性溃疡和糖尿病足患者对PDT治疗的耐受性好，没有明显疼痛或不良反应，相较于对照组，PDT组细菌增殖水平显著下降，治疗3个月后完全愈合率为50%（对照组为12%）。姚亚春等[40]初步研究发现，PDT治疗皮肤慢性创面的愈合率（98.04%）高于常规清创组（78.43%）。

3　小 结

综上，随着LED、激光等新型光学技术的发展，光学疗法为慢性创面的治疗提供了新的选择和思路，尽管其治疗方法和作用机制不尽相同，但现有研究证据已经证实了上述光学疗法能有效地加速临床上慢性创面的愈合过程，缩短愈合时间，减轻创面局部的不适症状，因此更容易为患者所接受。但目前为止，由于缺乏大样本和更高质量的临床研究证据，光学疗法尚未能纳入慢性创面的临床应用指南，同时对不同光学疗法的剂量-效应关系尚需进一步研究。

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10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2015. 04. 017

中国博士后科学基金项目（2015M572764）;解放军总医院临床科研扶持基金（2013FC-TSYS-3009）；解放军总医院保健适宜技术创新项目 (No. 2014BJ-JSCX-2004)

付小兵，中 国工 程院 院士，研究员（E-mail：fuxiaobing@vip.sina.com）

（2015-09-29）