定量动态增强磁共振成像及其在前列腺癌诊断和治疗中的研究进展

陆洋，柏根基

南京医科大学附属淮安第一医院影像科，江苏 淮安 223300

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是男性最常见的恶性肿瘤之一，前列腺癌患者的病死率仅次于肺癌[1]。PCa的检查方法包括前列腺特异抗原筛查、直肠指检、经直肠超声引导病理检查及磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)检查等[2]。MRI具有其他检查所不具备的较好的软组织分辨率和空间分辨率，因此被公认为前列腺检查的最佳成像方法[3-5]。常规的T1加权像可以排除病理穿刺残留出血对检查的影响，T2加权像可以显示前列腺及周边组织解剖结构，对PCa的检出、定位及评估PCa的包膜外浸润具有很大帮助。PCa在T2加权像上表现为低信号，但是前列腺炎、前列腺纤维化、内分泌治疗后腺体均也表现为低信号，因此T2加权像特异性较低[6]。传统DCE-MRI主要通过观测病灶形态学特点并结合时间-信号强度曲线来诊断，这种半定量的分析方式虽然操作简单，但不能准确反映病灶内对比剂浓度变化。定量DCE-MRI动态监测对比剂在体内的吸收、代谢等药代动力学过程获得定量的血流动力学参数，从而实现在细胞分子功能水平上反映组织血管分布、血流灌注等生理信息的作用。

1 DCE-MRI定量分析的背景

1.1 DCE-MRI定量分析的病理基础

肿瘤组织的生长和侵袭过程依赖于新生血管形成。研究发现，新生血管形成是肿瘤组织发展的基础。当肿瘤直径大于2 mm或发生转移时，肿瘤细胞通过上调分子通路，产生和释放血管内皮生长因子和纤维母细胞等血管源性因子，使肿瘤血管增加，更好地灌注肿瘤组织[7-8]。通过免疫组化检测可以发现肿瘤微血管密度显著高于周围正常组织[9]。肿瘤新生血管的结构和正常组织存在差异，内皮细胞排列紊乱，导致肿瘤血管的通透性增高[10]。除此之外，肿瘤组织微循环和正常组织微循环间也存在差异。

1.2 DCE-MRI定量分析的原理

经外周静脉团注顺磁性对比剂，对比剂快速进入肿瘤组织内使组织强化达到高峰，随着对比剂逐渐流出进入相对平衡期，机体对对比剂的吸收和排泄使对比剂进一步减少，组织信号强度逐渐降低。这一动态过程受肿瘤组织的血流，微血管通透性和微血管表面积的影响[11]。肿瘤新生血管通透性的增加将影响对比剂的分布和代谢，而顺磁性对比剂可以缩短T1弛豫时间，使T1加权像信号强度增加。Tl加权DCE-MRI常选择Tl加权梯度回波、饱和恢复/反转恢复快速成像序列，对血管外细胞外间隙(extravascular extracellular space，EES)内的对比剂敏感，可以反映组织微血管灌注情况、渗透性及EES间隙的大小。通过重复记录对比剂到达前、到达时及排出后的T1加权像信号强度改变这一动态过程，通过 软件处理可以得到时间信号曲线(time-signal intensity curve，TIC)及一系列定量及半定量参数进而来研究肿瘤微血管渗透特性。

1.3 DCE-MRI定量分析的结果分析

DCE-MRI的分析包括定性分析、半定量分析及定量分析。定性分析通过分析不同组织和肿瘤之间TIC形态的不同来进行 定量诊断，受观察者主观性的影响较大。半定量分析通过分析TIC，可以计算出强化时间、达峰时间、强化程度等血流动力学参数相对值进而对肿瘤组织进行评估，但血流动力学参数相对值不能直接反映组织生理学信息，并且在检查个体间存在偏差，因此具有一定局限性。定量分析通过引入合适的药物代谢动力模型，对T1加权像信号强度后处理，可以得到组织的定量参数。较常见的药物代谢模型有Tofts模型、Larsson模型及Brix模型，其中Tofts模型应用最多[12]。Tofts模型常用的参数有转运常数(transfer rate constant，Ktrans)，表示单位时间内单位体积组织中从血液进入EES的对比剂量。Ktrans由血流量、毛细血管渗透性及表面积决定；血管外细胞外间隙体积百分比(EES volume fraction，Ve)，代表单位体积组织内EES体积百分比；速率常数(rate constant，Kep)，表示单位时间内由EES入血管的对比剂量。以上参数存在以下数学关系： Kep=Ktrans/Ve，但由于目前的软件均采取了部分假设处理来简化模型，因此现有的实验数据往往不能满足这一关系。

2 DCE-MRI定量分析对PCa的诊断价值

2.1 PCa的检出价值

定量DCE-MRI是一项新颖且热门的技术，目前较为一致的观点是PCa区Ktrans值显著高于正常外周带组织，差异有统计学意义[13-16]，这一观点与胰腺癌、乳腺癌及直肠癌等富血供 肿瘤组织的Ktrans升高的研究结果相一致。研究发现Ktrans升高与肿瘤组织的微血管密度及渗漏增加有关。李春媚等[16]研究发现，前列腺癌区和中央腺体非癌区的Ktrans、Kep及Ve均高于外周带非癌区，前列腺癌区Ktrans、Kep值均高于中央腺体非癌区，因此定量DCE-MRI对前列腺癌和良性前列腺病变的鉴别有帮助，这与多数学者的研究结果相一致[14，17]。前列腺中央区的癌灶与增生结节的鉴别比较困难，王世威等[13]对39例前列腺中央区病变患者进行分析发现，中央区PCa、良性增生与非病灶区组间Ktrans的差异有统计学意义(F值为4.271，P＜0.05)，Ve的差异无统计学意义(F值为0.553，P＞0.05)，Ktrans鉴别中央区PCa与良性增生的敏感度可达73.4%，特异性可达54.3%，具有很高的诊断价值。这一结果和Langer等[18]的报道相一致。也有学者[15,19]认为癌区的Ktrans和Kep值均高于外周带非癌区，但是癌区和中央腺体非癌区的Ktrans及Kep值存在交叉。

2.2 肿瘤侵袭性的评估

PCa可以表现为良性生物学特性，肿瘤生长缓慢，也可表现为恶性生物学特性，肿瘤生长迅速并发生转移。因此准确判断PCa的生物学特性对治疗方案的制定和评测预后有重要意义。Gleason评分是评估PCa生物学特性的病理学标准，Gleason评分高的前列腺癌侵袭性 高，预后较差。临床上通过经直肠超声引导下穿刺活检标本来获得Gleason评分并评价PCa生物学特性。但是穿刺活检为有创性检查，并有一定几率导致感染及脓毒血症等并发症，而且穿刺活检并不能对整个腺体进行评估，对部分癌灶存在漏检，因此不能准确评估多灶性PCa的生物学特性。因此，无创、全面评估PCa生物学特性及预测其Gleason评分具有重要的临床意义。目前关于DCE-MRI与Gleason评分之间相关性的研究较少，尚没有统一的结论。多数学者认为Ktrans、Kep及Ve与Gleason评分无明显相关性[14,16,20-22]。无相关性的原因可能包括研究样本较少、Gleason评分分值较为集中、穿刺活检标本Gleason值与PCa治术后标本Glea son值存差异以及缺乏对相同Gleason评分下主要、次要组织结构的前后关系的影响的研究。也有研究者持不同观点，刘会佳等[23]回顾性分析40例 经病理证实的前列腺疾病患者，发现PCa组织Ktrans、Ve值在不同Gleason评分组间差异有统计学意义(F值分别为6.354、9.217，P＜0.05)，Kep值在不同Gleason评分组间差异无统计学意义(P＞0.05)；PCa区的Ktrans值与Gleason评分呈正相关(r=0.533，P＜0.05)，提示定量参数Ktrans值可用于评估PCa的恶性程度。朱海滨等[24]对78例PCa患者行研究发现，Gleason评分较高、恶性程度较大的PCa相应的Ktrans值较高，PCa的Ktrans值与Gleason评分呈正相关(r=0.351，P＜0.05)，Ktrans值有可能用于评价PCa的分级和预后。Vos等[25]研究发现DCE-MRI的定量参数(Ktrans、Kep)可以对外周带PCa的侵袭性进行评估，外周带低级别PCa与高级别PCa的第75百分位(75th percentile，p75)Ktrans值存在显著差异(P=0.035)，Ktrans、Kep与外周带PCa的侵袭性显著相关：Ktrans(mean：r=0.38，P=0.01；p75：r=0.41，P=0.008)、Kep(mean：r=0.43，P=0.006；p75：r=0.45，P=0.004)。而中央带PCa，只有Ktrans与肿瘤侵袭性显著相关(r=0.52，P=0.04)。因此Ktrans值评估Gleason评分间的可行性和准确性有待进一步研究。

3 DCE-MRI定量分析对PCa疗效的评价

目前实体肿瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST))常被用来评价肿瘤疗效，此标准基于影像检查上肿瘤大小的改变[26]。但肿瘤组织内部生物活性改变早于肿瘤体积的改变，仅仅依靠肿瘤体积并不能准确客观的评价肿瘤内部生物学活性。以往PCa治疗方式的选择基于前列腺特异性抗原浓度、直肠指检、经直肠超声检查结果及PCa的Gleason评分[2]。但前列腺特异性抗原及直肠指检有较低的敏感性和特异性，而穿刺活检属于有创性检查。DCE-MRI定量分析由于能够无创性、客观反映肿瘤内部的生物学活性，准确评估血管生成，正逐渐用来评估肿瘤的治疗价值。

3.1 抗血管生成

Dahut等[27]对接受西地尼布治疗的去势难治性PCa患者进行研究，发现Ktrans的基线值和PCa患者的无进展生存期显著相关，表明定量参数可以预测西地尼布的疗效。Cyran等[28]用索拉菲尼对种植了PCa细胞的小鼠进行治疗并用DCE-MRI定量分析评估，研究发现肿瘤的灌注参数分别与肿瘤细胞凋亡及肿瘤的新生血管存在相关性，提示DCEMRI定量参数可以对索拉非尼的疗效进行监测。Sampath等[29]通过研究发现DCE-MRI可以定量分析磷脂酰肌醇-3激酶和双重磷脂酰肌醇-3激酶及哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白阻断剂的活性。也有文献报导[30]虽然DCE-MRI定量分析可以用来发现和检测抗血管生成药物引起的血管功能和结构的改变，但是DCE-MRI定量参数的改变并不能充分证明抗血管药物的疗效。

3.2 雄激素阻断治疗

雄激素阻断治疗(androgen deprivation therapy，ADT))可以抑制前列腺腺体上皮产生血管内皮生长因子，并可以诱导内皮细胞凋亡，是PCa治疗后复发及晚期前列腺的首选治疗。治疗早期Ktrans降低往往被认为是ADT抗血管生成和内皮细胞凋亡的结果。Alonzi等[31]用ADT对PCa患者进行治疗，1个月后，肿瘤的血容量减少了83%、血流量减少了79%，3个月后68%患者的Ktrans值发生显著改变，53%患者的Ve值发生显著改变。Barrett T等[32]的研究结果发现，PCa患者接受ADT疗后3个月，肿瘤区Ktrans、Ve、Kep值显著降低，而外周带的数值没有显著变化，定量参数有助于发现ADT抵抗。

4 总结和展望

DCE-MRI定量分析可以无创性的评估肿瘤血流动力学信息，Ktrans值可用于无创性预测肿瘤的恶性程度及预后。另外，用Ktrans值指导穿刺，有望提高对Gleason 评分的准确性。但是目前国际上DCE-MRI定量分析的技术标准并未确定，扫描场强、药代模型的选择、数据获取及后处理方式都会对影响最后的数据，不利于实验结果的比较分析。因此统一研究方法和技术标准，得出最优的定量参数，并总结出与肿瘤分级、分期的关系，将对PCa的诊断、鉴别诊断及疗效评价起到重要作用。目前关于MRI特异性造影剂的研究也越来越热门[33]，除此之外DCE-MRI联合扩散加权成像或波谱成像等序列的多参数成像也越来越受到重视，不同成像序列之间的组合方式也成为研究热点[34]。随着研究经验的增加和处理软件的不断升级完善，DCE-MRI定量分析在PCa的诊断、评估及监测疗效反应方面将会有更好的应用前景。

[References]

[1]Siegel R,Naishadham D,Jema l A.Can cer statistics,2013.CA Cancer J Clin,2013,63( 1):11-30.

[2]Chen M,Li CM.MRI diagnosis of prostate cancer an d the effect of MRI in the therapy selection of prostate cancer.Chin J Magn Reson Imaging,2011,2(3):225-232.陈敏,李春媚.前列腺癌磁共振成像诊断要点与临床治疗方案选择.磁共振成像,2011,2(3):225-232.

[3]Zhang X,Quan X,Lu S,et al.The clinical value of dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging at 3.0T to detect prostate cancer.J Int Med Res,2014,42(5):1077-1084.

[4]Nishida S,Kinoshita H,Mishima T,et al.Prostate cancer detection by prebiopsy 3.0-Tesla magnetic resonance imaging.Int J Urol,2011,18(9):653-658.

[5]Turkbey B,Choyke PL.Multiparametric MRI and prostate cancer diagnosis and risk stratifi cation.Curr Opin Urol,2012,22(4):310-315.

[6]Turkbey B,Bernardo M,Merino MJ,et al.MRI of localized prostate cancer:coming of age in the PSA era.Diagn Interv Radiol,2012,18(1):34-45.

[7]Folkman J.Angiogenesis in cancer,vascular,rheumatoid and other disease.Nat Med,1995,1(1):27-31.

[8]Li WW.Tumor angiogenesis:molecular pathology,therapeutic targeting,and imaging.Acad Radiol,2000,7(10):800-811.

[9]Bigler SA,Deering RE,Brawer MK.Com p arison of microscopic vascularity in benign and malignant prostate tissue.Hum Pathol,1993,24(2):220-226.

[10]Pallares J,Rojo F,Iriarte J,et al.Study of microvessel density and the expression of the angiogenic factors VEGF,bFGF and the receptors Flt-1 and FLK-1 in benign,premalignant and malignant prostate tissues.Histol Histopathol,2006,21(8):857-865.

[11]Taylor JS,Tofts PS,Port R,et al.MR imaging of tumor microcirculation:promise for the new millennium.J Magn Reson Imaging,1999,10(6):903-907.

[12]Khalifa F,Soliman A,El-Baz A,et al.Models and methods for analyzing DCE-MRI:A review.Med Phys,2014,41(12):124301.

[13]Wang SW,Yu YX,Pan ZY,et al.3.0 T quantitative dynamic contrastenhanced MRI in diagnosing contral zone prostate cancer.J Med Imaging,2014,24(5):824-827.王世威,喻迎星,潘智勇,等.3.0 T定量动态对比增强MRI对中央区前列腺癌的应用价值研究.医学影像学杂志,2014,24(5):824-827.

[14]Jing GD,Wang J,Chen GL,et al.3.0 T dynamic contrast-enhanced MRI in clinical diagnosis of prostate cancer.Radiol Practice,2014,29(5):482-486.景国东,汪剑,陈录广,等.3.0 T动态增强MRI在前列腺癌诊断中的价值.放射学实践,2014,29(5):482-486.

[15]He W,Liu Y,Liu JY,et al.Prostate cancer:diagnostic value of quantitative analysis by dynamic contrast-enhanced MR at 3.0 T.Zhonghua Fang She Xue Za Zhi,2014,48(3):215-218.何为,刘毅,刘剑羽,等.3.0 T MR动态增强扫描定量分析诊断前列腺癌的价值.中华放射学杂志,2014,48(3):215-218.

[16]Li CM,Chen M,Li SY,et al.A preliminary study of diagnosing prostate cancer withquantitative analysis of dynamic contrast-enhanced MR at 3.0 T.Zhonghua Fang She Xue Za Zhi,2011,45(1):50-54.李春媚,陈敏,李飒英,等.3.0 T MR动态增强扫描定量分析诊断前列腺癌的初步研究.中华放射学杂志,2011,45(1):50-54.

[17]Kozlowski P,Chang SD,Jones EC,et al.Combined diffusionweighted and dynamic contrast-enhanced MRI for prostate cancer diagnosis--correlation with biopsy and histopathology.J Magn Reson Imaging,2006,24(1):108-113.

[18]Langer DL,van der Kwast TH,Evans AJ,et al.Prostate cancer detection with multi-parametric MRI:logistic regression analysis of quantitative T2,diffusion-weighted imaging,and dynamic contrastenhanced MRI.J Magn Reson Imaging,2009,30(2):327-334.

[19]Schlemmer HP,Merkle J,Grobholz R,et al.Can pre-operative contrast-enhanced dynamic MR imaging for prostate cancer predict microvessel density in prostatectomy specimens.Eur Radiol,2004,14(2):309-317.

[20]Kozlowski P,Chang SD,Meng R,et al.Combined prostate diffusion tensor imaging and dynamic contrast enhanced MRI at 3T--quantitative correlation with biopsy.Magn Reson Imaging,2010,28(5):621-628.

[21]Chen YJ,Chu WC,Pu YS,et al.Washout gradient in dynamic contrast-enhanced MRI is associated with tumor aggressiveness of prostate cancer.J Magn Reson Imaging,2012,36(4):912-919.

[22]Rosenkrantz AB,Sabach A,Babb JS,et al.Prostate cancer:comparison of dynamic contrast-enhanced MRI techniques for localization of peripheral zone tumor.AJR Am J Roentgenol,2013,201(3):W471-478.

[23]Liu HJ,Zhao WW,Ren F,et al.Quantitative diagnostic value of DCEMRI in prostatic cancer.Radiol Practice,2014,29(5):477-481.刘会佳,赵娓娓,任芳,等.3.0 T动态增强磁共振对前列腺癌的定量分析研究.放射学实践,2014,29(5):477-481.

[24]Zhu HB,Liu J,Cai WC,et al.Correlation Between the Quantitative Parameter KtransValue of Dynamic Contrast-enhanced MRI and Gleason Score in Prostate Cancer.Chin J Med Imaging,2012,20(7):481-484.朱海滨,刘婧,蔡文超,等.前列腺癌MRI动态增强定量参数Ktrans值与Gleason评分的相关性研究.中国医学影像学杂志,2012,20(7):481-484.

[25]Vos EK,Litjens GJ,Kobus T,et al.Assessment of prostate cancer aggressiveness using dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging at 3.0 T.Eur Urol,2013,64(3):448-455.

[26]Eisenhauer EA,Therasse P,Bogaerts J,et al.New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline(version 1.1).Eur J Cancer,2009,45(2):228-247.

[27]Dahut WL,Madan RA,Karakunnel JJ,et al.Phase II clinical trial of cediranib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer.BJU Int,2013,111(8):1269-1280.

[28]Cyran CC,Paprottka PM,Schwarz B,et al.Perfusion MRI for monitoring the effect of sorafenib on experimental prostate carcinoma:a validation study.AJR Am J Roentgenol,2012,198(2):384-391.

[29]Sampath D,Oeh J,Wyatt SK,et al.Multimodal microvascular imaging reveals that selective inhibition of class I PI3K is suffi cient to induce an antivascular response.Neoplasia,2013,15(7):694-711.

[30]O'Connor JP,Jackson A,Parker GJ,et al.Dynamic contrast-enhanced MRI in clinical trials of antivascular therapies.Nat Rev Clin Oncol,2012,9(3):167-177.

[31]Alonzi R,Padhani AR,Taylor NJ,et al.Antivascular effects of neoadjuvant androgen deprivation for prostate cancer:an in vivo human study using susceptibility and relaxivity dynamic MRI.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,80(3):721-727.

[32]Barrett T,Gill AB,Kataoka MY,et al.DCE and DW MRI in monitoring response to androgen deprivation therapy in patients with prostate cancer:a feasibility study.Magn Reson Med,2012,67(3):778-785.

[33]Durmus T,Vollnberg B,Schwenke C,et al.Dynamic contrast enhanced MRI of the prostate:comparison of gadobutrol and Gd-DTPA.RöFo:Fortschritte auf dem Gebiete der Röntgenstrahlen und der Nuklearmedizin,2013,185(9):862-868.

[34]Li L,Feng CY,Yu J,et al.Prostate imaging of Radiological Society of North America 2012:state-of-the-art.Chin J Magn Reson Imaging,2013,4(3):166-171.李亮,冯朝燕,Yu J,等.2012年北美放射学年会前列腺影像学最新研究进展.磁共振成像,2013,4(3):166-171.