酒精成瘾的磁共振波谱研究现状与应用前景

张慧芳，龚洪翰

南昌大学第一附属医院影像科，南昌330006

磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是利用核磁共振现象及化学位移作用和自旋耦合现象测定人体能量代谢和体内化学物的一种检测技术。国外已有很多学者对酒精依赖人群的磁共振波谱进行了研究，发现MRS 测得的酒精依赖患者代谢产物水平损害远远早于磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查表现出的结构性脑损害。脑代谢产物定量有可能成为酒精所致脑损害的标记物作用，这对于从本质上揭示脑的结构、功能及行为机制之间的关系无疑提供了巨大的研究前景。本文就MRS的数据分析方法及其在酒精成瘾方面的研究进展作一综述。

1 MRS的数据分析方法

数据的采集是在常规MRI扫描的基础上，根据需要分别在脑内勾画感兴趣区(region of interest，ROI)，一般感兴趣区选择在与疾病密切相关的脑区，而一般将酒瘾患者ROI选择在伏隔核、扣带回、前额叶皮层、小脑等区域。MRS有两种检测体素的方法：单体素和多体素。多体素可以同时获取人体组织内多个体素的代谢信息，因此目前应用更为广泛。在临床上最常应用的是氢质子磁共振波普(1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)成像技术，它能够同时检测到多种代谢物，如N-乙酰天冬氨酸、胆碱化合物、乳酸、肌酸、肌醇、谷氨酸等。MRS测量代谢物的方法有比率和定量检测两种，但所测得的代谢物值和真实代谢物值还是有差别的，不能代表实际值。对于MRS的数据处理主要有3种方法，即快速傅立叶变换(fast fourier transform，FFT)、小波变换(wavelet transform，WT)和奇异值分解(singular value decomposition，SVD)。FFT是一种最基本的时频变换信号处理方法，能够很好地刻画信号的低频段频率特性，处理方法简单，能够用来分析N-乙酰基天门冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、含胆碱代谢物(Cho)等主要代谢物的峰，但它缺乏局部化分析的性质，因而不能用来分析含量较小的代谢物。WT是一种改进的FFT方法，它具有时间局部性且其时宽及时频分辨率是变化的，因此它能够处理瞬态、突变、微弱的信号，在处理低含量的代谢物时要比FFT更为优越。SVD是一种网格化的方法，它不受限于采样轨迹，对任何不均匀的采样轨迹都适用，能够反映噪声及信号能量的集中情况，它的速度明显优于FFT。这些优点使得它非常适合磁共振波谱的图像重建。在分析高浓度代谢物相对含量时，WT和SVD结果较FFT准确。在分析低含量代谢物时，WT方法能够更有效地去噪和提取微小信号，要优于FFT方法和SVD方法。总之，在具体操作中需要根据代谢物的位置及含量选择适合的数据分析方法[1-3]。

2 MRS在酒精成瘾者中的应用

酒精成瘾也被称为酒精依赖，是世界上最具毁灭性的成瘾障碍，包括渴望、饮酒行为失控、身体依赖性。病态的饮酒影响了超过20亿人，约占全球所有死亡人口的6%。酒精成瘾也可以严重影响所伴发的精神障碍的诊断和治疗。一般传统MRI对酒瘾患者颅脑表现缺乏特异性，很难明确诊断并评估预后。应用MRS对酒瘾患者进行研究可以方便了解饮酒后大脑代谢的一系列变化，从而尽早做出干预，减少不良后果。

2.1 MRS对酒精成瘾机制的研究

酒精滥用会促进腹侧纹状体的多巴胺释放，包括伏隔核(大脑奖励系统的核心区域)。额叶皮层区域之一的背外侧前额叶皮层(DLPFC)被认为是酒精使用的奖励记忆区，相关饮酒刺激可能会激活此脑区。奖赏系统可以诱导渴望，从而引发酒精使用活跃的患者强迫性饮酒，最终导致酒精成瘾。神经影像技术如功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)，有助于识别与渴望相关的大脑区域，如：参与奖励(伏隔核)、唤醒(内侧颞叶、扣带回)、记忆(背外侧前额叶皮层)和感官集成(丘脑)。Jodi M.Gilman等[4]的研究结果证实，酒精会强劲激活脑中的纹状体奖赏区域，特别是腹侧纹状体。MRS对酒精成瘾机制的研究主要是基于对颅脑代谢物水平的检测。1H-MRS可检测许多重要化合物的浓度，根据这些代谢物含量的多少可以分析组织代谢的改变。NAA通常认为是神经元密度的标志物，反映神经元的功能状况。根据一份报告[5-6]，慢性重度饮酒者表现出了NAA的强度降低相比对照组，其中女性比男性有更大的作用。Tsai G等[7]的研究也表明，NAA是反映神经元结构和功能完整性的一项重要指标，而其水平降低可提示神经变性疾病。Schweinsburg BC等[8]观察到酒精依赖者灰质和白质脑区域NAA和Cho减低，可作为一般神经元功能障碍的推定证据。此外，在短期禁欲MI水平升高。这一发现表明有神经胶质的激活或酒精介导的细胞体积的改变。尽管代谢物减少与特定的脑萎缩没有必然相关，但NAA的恢复与脑体积的增大有关联。Meyerhoff DJ等[9]发现重度酒瘾患者相比轻度酒瘾患者的额叶白质NAA下降，而顶叶灰质Cho、Cr、MI是升高的。另外Gazdzinski S等[10]观察到相比禁欲一个星期的酒瘾患者，重度酒瘾患者在多个脑区Cr、Cho、MI水平是升高的。基于颅内代谢物的改变，有研究认为谷氨酸和/或GABA能神经传递与酒精成瘾的病因相关[11]。

2.2 MRS对药物的疗效检测和开发

临床对酒瘾复发干预药物中，有3个药物被美国食品和药物管理局(FDA)批准：戒酒硫、那曲酮和阿坎酸(acamprosate)，此外还有其他一些疗效肯定的药物，并且可能影响酒精成瘾的新药正被研发。任何一种治疗新药的问世，对其治疗效果的评价也是非常重要的。采用MRS这种方法可以更客观、更精确地反映酒瘾患者治疗后脑组织的病理生理改变。

阿坎酸在临床上用于治疗酒精中毒，它在大脑中拮抗谷氨酸作用是已知的。Moonnoh R 等[12]发现，阿坎酸可以显著降低缺乏ENT1小鼠(ENT1-/-)对乙醇的饮用。他们发现，经过阿坎酸治疗后的小鼠谷氨酸和谷氨酰胺水平显著减少，同时牛磺酸水平增高仅在ENT1小鼠的伏隔核(NAC)当中，本研究将有助于阿坎酸在颅脑中产生作用的分子基础的理解。Moonnoh R的研究结果表明，操纵牛磺酸水平或牛磺酸代谢相关受体可能是潜在的治疗靶标在酒瘾患者当中。同时MRS用以诊断或监视酒瘾患者的治疗过程是很有可能的。John等[13]的研究发现，在戒酒开始时以阿坎酸治疗，MRS可以检测到中央谷氨酸是减少的，同时阿坎酸可以显著降低谷氨酸与肌酸的比值。目前针对酒精成瘾药物疗效的研究中主要采用的方法是临床对照试验和动物模型实验，MRS用于监测酒瘾药物疗效的研究甚少，仅在阿坎酸的研究当中有一定的应用。

2.3 在酒精戒断后的研究

酒依赖患者戒酒后急性期常会伴发一系列症状如焦虑、抑郁、躯体不适、渴求、失眠等，上述戒断症状常常成为复饮的主要原因。Schweinsburg BC等[8]发现 NAA和/或Cho等代谢物在健康个体和那些戒酒2年的人当中无差异，甚至有时这些异常的代谢产物可以随着认知功能的提高而逆转，表明类似于酒精引起的结构性和功能性缺陷是在禁欲后至少部分是可逆的。Durazzo TC等[14]也发现酒精依赖者(ALC)经过4周持续禁欲，代谢物在很大程度上恢复了正常。Bartsch等[15]研究证实酒瘾患者经过 6周左右的戒酒，相比戒酒前小脑Cho 及额叶 NAA有所增高。同时另一项研究[16]发现经过3个月戒断的酒精依赖患者，额叶及小脑Cho有显著的增加，而NAA并无变化。Cho是细胞膜和鞘磷脂的标志物，从而提示戒酒后细胞膜及鞘磷脂代谢有所修复。对戒酒持续1年的复发者与持续戒酒者进行波谱成像，Durazzo TC等[17]发现复发者奖赏脑区NAA明显低于持续戒酒者，NAA通常认为是神经元密度的标志物，从而提示复发者奖赏脑区神经元完整性破坏，解释其复发行为。同时Hoffman PL、Tsai GE等[18-19]观察到在戒酒期间可以引起GABA受体异常和谷氨酸机能亢进，并且Thoma R[20]认为谷氨酰胺代谢改变可以预知酒精滥用的发作或长期禁欲的维持。

2.4 在认知行为等方面的研究

慢性酒精对大脑影响最为敏感的区域包括新皮质、边缘系统和小脑。随后，酗酒者表现出一系列的认知和行为异常，包括执行功能、学习和记忆的不足以及情感和个性问题[21]。慢性酒精中毒除了高级认知功能的降低，酗酒者也显示出基本的感官信息和视觉刺激处理的降低。Modi S等[22]对酒依赖者枕叶进行1H-MRS成像，发现枕叶Cho/Cr率相比于对照组显著增加，表明细胞膜代谢可能与视觉相关的认知能力的改变有关。同时Jagannathan NR[23]在酒瘾患者额叶、小脑和丘脑发现NAA与Cho和NAA与总肌酸的比率是减低的，这与神经元的损失和酗酒者膜脂质显著改变相一致。Durazzo TC等[24]的研究指出小脑NAA下降与视觉空间的学习和记忆差是相关的，并且慢性饮酒所导致的认知功能和记忆的缺失(柯萨柯夫综合征)可能与酒精所致的某些脑区或核团中胆碱能神经元的损害相关。Meyerhof 等[25]发现额NAA缺失与执行功能和处理速度损失密切相关，而顶叶灰质MI异常与工作记忆缺乏相关。额叶灰质NAA损失可能反映了传入的信息处理的受损。夏炎等[26]的研究也说明酒瘾患者额叶NAA水平的降低和执行功能、学习记忆降低有关。

2.5 酒瘾与吸烟的关联

吸烟经常伴随着酒精依赖。然而，以往的研究中吸烟通常不在酒精性脑损害和神经认知中占有潜在的复合效应。人体内的质子磁共振波谱成像研究结果表明，长期吸烟会加剧额叶慢性酒精性神经元损伤和细胞膜损伤，对中脑的神经元活性和细胞膜有独立的不利影响。更多地考虑吸烟对酒精引起的脑损害和影响中枢神经系统的其他疾病的潜在影响是必要的。

临床数据表明，吸烟衰减酒精戒断症状。梅森等[27]的数据表明，在早期禁欲的酒精依赖患者吸烟者的GABA相对非吸烟者有显著较低水平。吸烟与增加谷氨酸和谷氨酰胺关系密切。Durazzo等[28]发现在无吸烟的酗酒者，小脑蚓部NAA与视觉空间的学习和视觉空间记忆呈正相关，而在吸烟的酗酒者，小脑蚓部NAA与视觉运动扫描速度和随意学习呈正相关。吸烟的酗酒者，高尼古丁依赖和每天吸烟量与丘脑的NAA水平呈负相关。总的来说，吸烟有独立的不利影响在局部脑代谢物，特别是在反映神经元生存能力和细胞膜合成的标记物上。性别差异也可能对酒依赖患者的代谢物造成不同的影响。Schweinsburg 等[29]研究发现女性酗酒者相对于女性正常对照组表现出额叶灰质NAA显著减少，而男性酗酒者和男性正常对照组比较NAA代谢物差异小，这可能意味着女性酗酒者相比于男性酗酒者灰质更容易受到损害。

总之，如1H-MRS神经影像学技术是了解大脑的宝贵工具，而且31P和13C-MRS也开始应用于疾病的探查，但在人类精神病学研究中总体上仍处于起步阶段，相信不久的将来，磁共振波谱技术在对酒瘾等精神类疾病的研究中将起到越来越重要的作用。

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