Toll样受体7与皮肤病的研究进展

赵莎 朱晓芳

Toll样受体7与皮肤病的研究进展

赵莎 朱晓芳

Toll样受体是一类模式识别受体，通过识别病原相关分子模式参与先天性免疫和获得性免疫。Toll样受体有10余种家族成员，Toll样受体7是其中一种，分布于细胞内噬体膜上，主要识别内噬体中的单链核酸，在病毒识别及病毒感染的传递中起重要作用。近期研究发现，Toll样受体7在一些皮肤病中起重要作用，Toll样受体7既可诱发和加重白癜风、红斑狼疮、银屑病，也可在部分皮肤病中发挥积极的作用，如Toll样受体7可激发宿主抗真菌感染的免疫应答；在特应性皮炎中促进向Th1型免疫应答转化；Toll样受体7还可通过其特效激动剂咪喹莫特辅助治疗皮肤肿瘤及尖锐湿疣。

皮肤疾病；Toll样受体；Toll样受体7

Toll样受体（TLR）是近年来发现的一类信号转导跨膜受体，通过识别、结合病原相关分子模式，激发一系列信号转导，导致炎症介质的释放，具有天然免疫防御功能，是连接天然免疫与获得性免疫的桥梁。目前人类已发现11种TLR（TLR1-11），其中TLR7是重要的成员之一，主要识别来源于病毒或某些细菌的单链RNA。此外，核糖核蛋白抗原与自身抗体结合形成的免疫复合物也是TLR7的有效激动剂［1］，因此，TLR7在抗感染及自身免疫方面发挥重要作用。

1 概述

1.1 TLR7分布、结构 ：TLR7在人类的胎盘、脾、肺等组织分布较为丰富，主要表达于浆细胞样树突细胞（PDC）、单核巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞，位于细胞内噬体膜上，在单链RNA病毒识别及病毒感染的传递中起重要作用。TLR7是一个结构保守的受体，属于Ⅰ型跨膜蛋白，主要分为胞内区和胞外区。胞内区结构保守，是与接头蛋白相互作用启动信号转导的核心区域。27个富含亮氨酸重复序列（LRR）的片段与非LRR片段共同组成胞外区，参与识别 PAMP［2］。

1.2 TLR7介导的信号转导通路 ：TLR受体的信号转导通路极其复杂，但主要分为MyD88依赖途径和MyD88非依赖途径。研究表明，与TLR2、TLR3、TLR4、TLR9一样，TLR7的生物学效应基本由MyD88依赖途径介导。TLR7识别特异性配体后结构发生二聚化，胞内区的胞内区结构域与MyD88的羧基端相互作用，促使MyD88活化。活化的MyD88以氨基端与IRAK（丝/苏氨酸蛋白激酶）相互作用，首先募集下游信号分子白细胞介素（IL）1受体相关激酶（IRAK）4，IRAK-4磷酸化激活 IRAK-1。随后与肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF）6作用使其活化，活化的TARF-6与转化生长因子（TGF）β激酶、TAK1结合蛋白相互作用，最终激活NF-κB。进一步诱导肿瘤坏死因子（TNF）α、IL-1、IL-6、干扰素（IFN）α等促炎症因子释放，激活天然免疫系统参与炎症反应。研究显示，TLR7通过此途径在多种皮肤疾病中起作用。

2 TLR7与皮肤病

2.1 TLR7与白癜风：白癜风是一种常见的后天性皮肤色素脱失性疾病，以黏膜、表皮的黑素细胞减少或丧失为特征。白癜风发病率约0.5%～1%，发病机制复杂，可能与遗传、神经内分泌、氧化应激、免疫炎症等多种因素相关。唐亚平等［3］对白癜风患者外周血单个核细胞（PBMC）的TLR7 mRNA表达进行了初步研究，发现白癜风患者PBMC中TLR7 mRNA表达上调，推测TLR7可能参与白癜风的发病。TLR7受体可以通过MyD88依赖途径促进TNF-α、IL-1、IL-2、IFN-α的释放，引起免疫应答。由于TNF-α在白癜风患者体内高表达，应用TLR7特异性配体咪喹莫特能促进TNF-α和IL-12等的释放，诱发白癜风，由此推测，TLR7可通过促进TNF-α释放在白癜风发病中重要作用，但具体机制尚待进一步研究。已经有研究发现，TLR7可能表达于人类黑素细胞中，TLR7被激活后，能促进黑素细胞释放IL-6、IL-8 等炎症因子，激活 CCL2、CCL3、CCL5 mRNA，上调磷酸化的核因子（NF）κB的抑制蛋白，引起NF-κB p65的转位［4］，参与白癜风的发病过程。

2.2 TLR7与SLE：PDC高度表达TLR7和TLR9受体，研究表明，来自B淋巴细胞和PDC的TLR7和TLR9识别内源性核酸是SLE发病机制的重要环节［5］，TLR7、TLR9与 SLE 的病情活动有密切关系。TLR7和TLR9识别内源性的核酸后，通过MyD88依赖途径激活NF-κB，进一步诱导TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-α等促炎症因子释放。有研究表明，IFN-α的产生与SLE的严重程度密切相关。临床常用大剂量的免疫抑制剂控制SLE，如细胞毒药物、抗疟疾药物、糖皮质激素。其中糖皮质激素对天然免疫和获得性免疫均有较强的抗炎症作用，既能阻止B淋巴细胞和T淋巴细胞的应答，也能阻止单核细胞和中性粒细胞的效用。但是，Guiducci等［6］对SLE患者及患SLE样病变的小鼠进行研究发现，糖皮质激素不能诱导PDC死亡，不影响NF-κB的激活以致IFN-α减少。然而使用TLR7和TLR9受体抑制剂能有效的阻断IFN-α产生。他们认为，TLR7和TLR9受体通过识别内源性核酸诱导Ⅰ型IFN的表达，妨碍了糖皮质激素的疗效。强调可以运用TLR7和TLR9受体抑制剂阻断IFN-α的产生，作为SLE患者的非激素类治疗药物。

2.3 TLR7与银屑病：银屑病发病机制尚不明确，一直是皮肤病研究的热点及难点。目前认为，可能与多基因遗传、环境因素以及免疫因素有关。咪喹莫特是TLR7的特定配体，有研究发现，咪喹莫特能诱导和恶化银屑病。Ueyama等［7］在小鼠模型中首次证实：咪喹莫特与TLR7相互作用促进IL-17和IL-22的产生，既诱导激活Th17通路所需的细胞因子，也诱发银屑病发病的促炎症因子表达。他们在体外实验中表明：TLR7能上调IFN-α，IFN-α与咪喹莫特产生协同作用促使 IL-23、IL-6、IL-1β、TNF-α 和诱导型一氧化氮合酶/一氧化氮表达明显增加，参与银屑病发病。由此提示，可以运用以TLR7为靶点的药物治疗银屑病。

2.4 TLR7与玫瑰糠疹：玫瑰糠疹是一种常见的炎症性自限性皮肤病，皮损以分布广泛、覆有糠状鳞屑的玫瑰色斑丘疹为特征，病因及发病机制尚不清楚，可能与病毒感染有关。为探讨TLR与玫瑰糠疹的关系，杨帆和韩秀萍［8］对 TLR3、TLR7、TLR9 在玫瑰糠疹患者外周血的表达进行研究发现，玫瑰糠疹患者的TLR3、TLR7、TLR9 mRNA表达明显增高，推测TLR受体与玫瑰糠疹存在密切相关。病毒的核酸可能作为PAMP被TLR7识别，之后通过MyD88依赖途径参与玫瑰糠疹患者的免疫应答。但是，由于玫瑰糠疹病因尚不明确，TLR7参与疾病的机制尚待证实。

2.5 TLR7受体与皮肤真菌感染性疾病：皮肤念珠菌病是常见的真菌感染性皮肤病，通常由念珠菌属的某些病原菌种所致，以白念珠菌最多，约占75%以上。皮肤念珠菌病，如念珠菌性尿布皮炎、念珠菌性甲沟炎、念珠菌性间擦疹、丘疹型皮肤念珠菌病、念珠菌须疮正逐年增多，因此，对其研究也在进一步深入。在病毒中首次发现，TLR7能识别病原微生物细胞核内的单链RNA，之后这个机制在小鼠和人类真菌感染中也被证实。有研究证实，真菌的核酸作为PAMP，被模式识别受体TLR7识别后，通过MyD88依赖途径触发宿主的天然免疫系统。Bourgeois等［9］就此机制对皮肤白念珠菌感染的研究首次证实，Ⅰ型IFN在宿主对抗白念珠菌感染中起重要作用，白念珠菌的单链RNA作为潜在的PAMP被模式识别受体TLR7识别，随后通过TLR7-MyD88-IRF1途径诱导树突细胞释放Ⅰ型IFN对抗真菌感染。Biondo 等［10］也研究证实，TLR7 是宿主识别、抵抗真菌感染中关键的先天性免疫受体。TLR7缺陷小鼠对于系统性白念珠菌感染高度易感，TLR7识别真菌RNA可导致大量重要的细胞因子，如IL-12 p70，IL-23及TNF-α等产生，从而在抗真菌感染免疫中也发挥重要作用。这些发现提示，可以运用TLR7受体激动剂增强白念珠菌病的疗效。

2.6 TLR7与尖锐湿疣：尖锐湿疣是临床常见的性传播疾病，在尖锐湿疣患者PBMC及皮损中TLR7 mRNA的表达水平显著高于健康人群。房婕等［11］研究发现，初发型及复发型的尖锐湿疣患者外周血CD3 T细胞、CD4 T细胞的TLR7表达水平明显提高；用TLR7的特效激动剂咪喹莫特、ALA-PDT治疗尖锐湿疣，患者CD3 T细胞内的TRAF-6、NF-κB等明显下降。由此提示TLR7通过MyD88分子依赖途径参与尖锐湿疣的发病过程。

2.7 TLR7与皮肤肿瘤：近年来皮肤肿瘤的发病率逐渐升高，关于TLR7与皮肤肿瘤的研究也成为热点及难点。研究表明，在肿瘤形成及肿瘤进展中均有TLR7的表达［12］。咪喹莫特作为TLR7的特效受体激动剂，对日光性角化及基底细胞癌有一定的疗效［13-14］，咪喹莫特能使基底细胞癌的体积缩小［15］。咪喹莫特作为干预或辅助药物，也被用于黑素瘤的治疗［16-17］。TLR7与皮肤肿瘤的相关研究提示，可以将TLR7作为治疗的靶点，运用于皮肤恶性肿瘤的临床治疗。

2.8 TLR7与特应性皮炎：特应性皮炎是一种主要发生于儿童的过敏性疾病，有多种过敏原参与疾病的发生发展。研究发现，特应性皮炎患者的PDC中表达TLR7和咪喹莫特能够诱导PDC产生Ι型干扰素，启动直接或间接向Th1型极化的免疫反应，从而起到抗过敏的作用［18］。

3 结语

随着研究的进一步深入，TLR7受体与相关皮肤疾病之间的相互作用和影响也逐渐明朗。作为病原相关分子模式识别受体，TLR7在抗感染先天免疫以及获得性免疫中发挥积极的作用。然而在与感染有关的免疫相关的疾病中，病原体有可能通过TLR7介导，诱发和促进自身免疫性疾病的发生发展。因此，随着对TLR7更深入的了解，开发靶向于TLR7的药物，无疑会为相关皮肤疾病治疗提供新思路。

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Toll-like receptor 7 and skin diseases

Zhao Sha,Zhu Xiaofang.Department of Dermatology,Clinical Medical College of Yangzhou University,Yangzhou 225001,China

Toll-like receptors （TLRs）,a group of pattern recognition receptors,participate in both innate and adaptive immunity by recognizing pathogen-associated molecular patterns.There are more than 10 kinds of members in the TLR family.TLR7,one member of this family,is located on endolysosomal membranes,mainly recognizes single-stranded nucleic acids and plays an important role in recognization and transmission of viral infections.Recent studies have revealed that TLR7 plays an important role in some skin diseases.On the one hand,TLR7 can induce and aggravate vitiligo,lupus erythematosus and psoriasis;on the other hand,it can stimulate antifungal immune responses in the host,promote the conversion to Th1-type immune response in atopic dermatitis,and serve as an adjuvant treatment for skin neoplasms and condyloma acuminatum through its specific agonist imiquimod.

Skin diseases;Toll-like receptors;Toll-like receptor 7

Zhu Xiaofang,Email:sharonzhu66@126.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.02.017

225001江苏，扬州大学临床医学院皮肤科

朱晓芳，Email:sharonzhu66@126.com

本文主要缩写：TLR：Toll样受体，PDC：浆细胞样树突细胞，LRR：富含亮氨酸重复序列，IRAK：白细胞介素1受体相关激酶，TRAF：肿瘤坏死因子受体相关因子，TGF：转化生长因子，TNF：肿瘤坏死因子，IL：白细胞介素，IFN：干扰素PBMC：外周血单个核细胞，NF：核因子，PAMP：病原相关分子模式

2014-04-22）