中国阿尔茨海默病患者血清促甲状腺激素水平的meta分析

张亚峰，孙桂香，王炳花

1)徐州医学院研究生学院徐州221000 2)徐州医学院流行病学教研室徐州221000

#通信作者，女，1974年12月生，硕士，副教授，研究方向:老年痴呆，E-mail:gxsunny@hotmail.com

1990年Percy等［1］研究发现与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)病理及临床痴呆表现相似的成年型Down综合征患者常伴有甲状腺功能低下，此后国内外学者逐渐开展了许多关于AD患者甲状腺功能情况的研究。有研究［2］表明，血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平为AD的独立危险因素，TSH水平降低的人群患AD的危险性增加了2～3倍［3-4］。也有研究［5-7］表明AD患者血清TSH水平与正常人群没有差异。该研究旨在采用meta分析系统评价我国AD患者血清TSH水平的变化情况。

1 资料与方法

1.1 检索策略 以“甲状腺激素”或“甲状腺”与“阿尔茨海默病”或“老年性痴呆”为关键词在万方、维普数据库中检索，中国知网数据库检索方式为主题词检索;以所有字段“thyroxine”OR“thyroid”AND“alzheimer”在PubMed中检索。

1.2 文献的纳入与剔除标准 纳入标准:①研究对象均为中国人群。②文献类型为病例对照研究。③研究对象应排除影响甲状腺功能的疾病描述，如无甲状腺疾病史、垂体和肾上腺皮质相关性疾病史等。④资料收集方法科学、资料统计分析方法正确。剔除标准:①数据不全的文献。②文献类型为综述、动物实验等。

1.3 资料提取 由两名研究者根据纳入和剔除标准，独立进行文献筛检和数据提取。对入选的文献提取以下资料:文献题目、第一作者、发表时间、样本大小、指标检测方法、指标水平描述等。

1.4 统计学处理 采用Stata 12.0软件进行meta分析，检验水准α=0.05。采用χ2分析进行各研究间同质性检验，如果数据存在同质性(P＞0.05)，采用固定效应模型进行分析;如果有异质性(P≤0.05)，则采用随机效应模型进行合并分析［8］。绘制漏斗图，用Begg’s检验分析漏斗图的对称性，判断发表偏倚是否存在。

2 结果

2.1 文献检索结果 按照纳入和排除标准进一步筛查文献，最后共选入16篇关于中国人群TSH水平与AD相关的病例对照研究，文献筛选流程见图1，纳入文献的基本特征见表1。

2.2 M eta分析结果 纳入的文献存在高度异质性(χ2=405.37，P＜0.001，I2=96.3%)，故采用随机效应模型进行 meta分析，合并效应量WMD=－0.513(95%CI=－1.017～－0.008)，AD组血清 TSH水平低于对照组(Z=1.987，P=0.046)，见图2。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的基本特征

图2 森林图

2.3 亚组分析 从可能影响异质性的因素(发表年限、检测方法、平均年龄、病例对照比值、地区、样本量)中筛选出平均年龄为异质性因素，见表2。计算出病例组总体平均年龄，以总体平均年龄72.9岁为分界线，将16篇文献分为两个亚组，结果表明年龄较大组AD患者血清TSH水平低于正常对照组;年龄较小组尚不能认为AD患者与正常对照组血清TSH水平存在差异，见表3。

表2 M eta回归分析结果

表3 亚组分析结果

2.4 敏感性分析 应用固定效应模型和随机效应模型分别计算并比较其结果的一致程度，可在一定程度上反映合并结果的可靠性。该研究存在高度异质性，采用固定效应模型得出合并效应量WMD=－0.595(95%CI=－0.680～－0.509)，结果趋向一致，提示合并结果可靠。

2.5 发表偏倚分析 失安全系数Nfs0.05=895，说明需要新增加895个阴性结果才能使meta分析合并效应量无统计学意义。从绘制的漏斗图可知，各研究效应的散点图围绕中心线排列，对称性较好。用Begg’s检验分析漏斗图对称性，P=0.138，说明该研究不存在明显的发表偏倚，见图3。

图3 漏斗图

3 讨论

目前普遍认为AD与淀粉样β蛋白前体蛋白和Tau蛋白的增多及乙酰胆碱的减少密切相关。有文献［25］报道低水平的TSH可导致促甲状腺激素释放激素(TRH)释放减少，而TRH的减少可促进Tau蛋白的磷酸化，并导致乙酰胆碱水平的下降。动物实验［26］表明，体外培养的大鼠海马神经细胞中促甲状腺素释放激素的排空会使 GSK-3β活力升高以及tau蛋白磷酸化水平异常增加，而给予促甲状腺素释放激素后，tau蛋白磷酸化水平降低及GSK-3β活力降低。此外，关于2005－2010年北印度人口的横断面研究［27］结果表明体内TSH水平每增加一个单位，患AD的概率下降37.1%。

此次分析结果显示，血清TSH与AD之间存在关联性，AD患者血清TSH水平明显低于正常对照组，与文献［2-4］结果相一致，但也有不同的报道［5-7］。造成这种不一致的原因可能包括:①体内血清TSH含量测定的精确度有所差别，如甲状腺素检测常规方法为RIA和CLIA，后者准确度更高。②大多数文献没有考虑其他混杂因素的影响，如年龄、饮食习惯等。③磷酸二酯酶8B(PDE8B)等相关酶基因多态性可能对研究结果产生影响。

该次meta分析的异质性较高，meta回归分析表明异质性来源主要是研究对象平均年龄跨度较大。进一步的亚组分析表明，在年龄偏大组AD患者血清TSH水平低于正常对照组，年龄较小组尚未发现这种差异有统计学意义，其原因可能是高龄者患AD病程较长，疾病严重程度较高，因此建议将病例组按照AD严重程度分级再进行研究。

该研究尚存在以下不足:纳入的文献均为已发表的期刊文献，缺乏未发表的资料、研究报告，因此可能会遗漏结果为阴性的研究从而产生发表偏倚;只纳入中英文文献，排除其他语种的文献，可能产生语种偏倚;纳入的文献均为病例对照研究，部分前瞻性研究和横断面研究没有采纳，产生选择偏倚。

综上所述，meta分析结果显示AD患者血清TSH水平较正常人群明显降低，低水平的血清TSH可能与AD起病、发展有关。

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