聚焦超声治疗外阴白色病变的研究进展▲

杨 森综述 张 炼，2审校

(1重庆医科大学生物医学工程学院，省部共建国家重点实验室培育基地－重庆市超声医学工程重点实验室，重庆市生物医学工程学重点实验室，重庆市 400016;2重庆医科大学附属第一医院附属海扶医院，重庆市 401121)

外阴白色病变是一组发生在女性外阴皮肤和黏膜的以组织变性及色素改变为特点的慢性疾病，分为外阴鳞状上皮增生、外阴硬化性苔藓和其他外阴皮肤病，其因病因不明、严重影响生活质量、难以治愈而受到关注。聚焦超声(focused ultrasound)作为一项新兴技术，在治疗外阴白色病变方面取得了显著成果。本文就聚焦超声在该领域的研究进展进行综述。

1 聚焦超声治疗外阴白色病变的研究背景

目前国内外对于外阴白色病变的发病机制尚无明确定论，上个世纪60年代有学者建议将该病统称为慢性外阴营养不良，随后由于没有发现病变部位有明确的血管神经营养失调而被外阴上皮内非瘤样病变(即外阴白色病变)所替代。研究表明［1］，外阴白色病变或许是继发于真皮层微血管病变的一种退行性病变。聚焦超声作为一种无创技术，在许多临床领域展现出了独特的魅力，大量的包括微血管在内的相关基础研究随之展开。Doan等［2］证实超声可导致白细胞介素8(IL-8)、成纤维细胞生长因子b(bFGF)、血管内皮生长因子(VEGF)合成增加;Shohet等［3］证实超声波可导致微血管破裂以及内皮细胞间隙增宽，并继发性引起血管重塑和再生。而高强度聚焦超声(HIFU)作为我国自主研发并广泛应用于临床各领域的一门新兴技术，其早期的几项动物试验［4，5］为聚焦超声治疗外阴白色病变提供了病理学、免疫组化等实验室依据，初步证明了聚焦超声在皮肤病变治疗上的有效性，并进行了剂量学的初步研究。在此背景下，李成志等［6］开展了聚焦超声治疗外阴白色病变的研究:选取硬化苔癣型41例、鳞形细胞增生型39例，随机分为超声治疗组60例和对照组20例，分别采用聚焦超声以及光谱治疗，通过术后数月至2年的随访，从临床症状和病理两个层面初步证实了聚焦超声用于治疗外阴白色病变的可行性、有效性。

2 聚焦超声治疗外阴白色病变的有效性

在上述研究成果的鼓舞下，国内医学领域在较大范围内相继开展了相关临床及基础研究。分别在临床症状、病理以及分子学等方面为证实聚焦超声治疗外阴白色病变的有效性提供了大量证据。

2.1 临床症状 在大量基础实验以及初步临床实验数据的支持下，李成志团队进行了系统的聚焦超声治疗外阴白色病变的研究［7］，进一步证实其有效、安全，并提出了以临床疗效评分［8］和组织病理学分期为基础的疗效评定方法。疗效标准分为治愈、有效、无效，其76例临床研究对象的有效率为94.7%，同时发现不同病理类型病变之间的有效率没有明显差异。不同医疗单位确诊的外阴白色病变病人接受海极星(CZF-1型超声波妇科治疗仪)超声治疗的临床案例中，根据临床疗效评价标准统计的有效率为86.9%～100%，绝大部分病人的外阴瘙痒症状在术后24h、48h，1周，1个月、3个月、6个月的随访过程中均得到不同程度的控制，外阴皮肤、黏膜颜色转为淡红色或者白色病变区域缩小、皮肤弹性增加，其中约50%的患者得到完全治愈［9，10］。在焦鲁霞［11］的900例外阴白色病变患者的长期随访研究中，术后12个月的临床有效率较术后6个月有明显下降，即存在复发病例;但复发的110例经聚焦超声再次治疗后其中90例再次达到临床有效，即外阴瘙痒症状再次明显缓解。提示聚焦超声可有效和多次反复地治疗外阴白色病变。同时还有部分临床研究表明，较之传统的药物以及物理治疗方法，聚焦超声治疗外阴白色病变在控制瘙痒症状、促进病变皮肤面积缩小、提高总体治愈率以及降低复发率等方面具有明显优势［12～15］。

2.2 病理学 作为目前外阴白色病变诊断的金标准，病理学检查的可靠性毋庸置疑，因此为验证聚焦超声治疗外阴白色病变的有效性，必须进行相关病理学研究。赵建武等［16］观察到聚焦超声在动物实验中的病理学改变为血管内皮细胞线粒体肿胀、微吞饮小泡数量多，成纤维细胞线粒体肿胀、粗面内质网扩张，神经纤维内线粒体肿胀，从动物实验层面证实了超声有利于微血管、胶原纤维和神经末梢的增生与修复。廖小岗等［17］的临床研究发现，治疗后的病变皮肤组织呈不同程度恢复，表皮细胞排列整齐，桥粒及胞质内黑色素颗粒均有不同程度增加，基底层常见黑色素细胞;真皮内成纤维细胞多见，毛细血管增多且管腔形态正常;浸润的淋巴细胞明显减少。以上研究成果从病理学角度证实了聚焦超声能够对外阴白色病变区域的皮肤组织产生明显效果。

2.3 分子学 为了更深入研究聚焦超声治疗外阴白色病变皮肤的机制，国内开展了以免疫组化和原位杂交等技术手段的基础研究，通过观察目标蛋白的表达水平并参考已知的相关理论知识，作出相应推断。刘毅等［18］的研究首次发现并鉴定了7种聚焦超声前场能量作用于人脐静脉内皮细胞而产生差异性表达的非特异性蛋白，分别为AP-2复合物(AP-2 complex subunit beta-1)、锌指蛋白649(Zinc finger protein 649，ZNF649)、泛素样修饰激活酶(Ubiquitin-like modifier activitingenzyme1，UBA1)、过渡型内质网ATP酶(Transitional endoplasmic reticulum ATPase，TER ATPase)、α-actinin-1(Actin1)、肌动蛋白(Actin)、脑啡肽A前体(Proenkephalin A precusor)，其中前两种蛋白的表达在对照组中占优势，而后5种蛋白的表达则在辐照组中占优势。国内外在上述蛋白生理作用的研究已经积累了一定经验，其中ZNF649作为一种转录抑制蛋白被证实在体外环境下对人角膜内皮细胞的增殖有抑制作用［19］，而刘毅的试验证实在体外条件下，人脐静脉内皮细胞经过聚焦超声前场能量的辐照后该种蛋白表达下降，推测可能由此导致内皮细胞增生，后5种蛋白也在不同试验条件下被证实与神经调节、信号转导、细胞增殖等有一定相关性。刘毅的后期临床研究还证实了在临床确诊病例中，聚焦超声治疗后患者病变部位皮肤组织血管内皮细胞分化抗原决定簇(cluster of differentiation of endo-thelial cell，CD34)、髓磷脂碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)表达较治疗前明显增高［20］。以上研究初步证实了聚焦超声治疗外阴白色病变存在规律性的生物大分子表达水平的改变，结合患者症状改善以及相关试验结果，可以认为这些改变在某种程度上导致了病变所发生的临床转归，而这些理论的最终证实或许依赖于外阴白色病变发病机制的明确，这需要更多的探索。

3 聚焦超声治疗外阴白色病变的并发症

同其他临床治疗手段一样，聚焦超声同样存在并发症的风险，而其常见的并发症为皮肤损伤。根据蔡均等［21］的临床回顾性研究，极少部分患者发生以浅Ⅱ°烧伤、皮肤水泡以及皮肤溃疡等为临床表现的皮肤损伤，经抗炎等治疗后均达到痊愈，损伤皮肤没有形成瘢痕。该项研究认为，损伤的发生与术者操作情况、患者组织恢复因素、患者精神因素、个体反应性皮肤角化程度相关。由于聚焦超声治疗时术者是根据患者主观感受、对治疗区皮肤的实时观察以及其操作经验来选择治疗参数，整个过程医患双方的主观因素具有较大影响，因此该项治疗对术者把控整个治疗过程的能力具有较高要求。而对于已经发生的皮肤损伤的处理，目前尚未见文献报道该损伤与一般烫伤有明显生理学差异性，因此可以参照烧伤原则进行处理。需要注意的是，外阴白色病变的患者由于生活质量长期受到严重影响，通常带有较多负面情绪，术者应在治疗前后做好医患沟通，重视患者的心理疏导与治疗。

4 聚焦超声治疗外阴白色病变的剂量学研究

目前国内大部分医疗单位所采用的治疗仪器为重庆海扶医疗科技股份有限公司生产的CZF-1型妇科治疗仪，工作频率一般为8～10MHz，大部分在临床治疗时所采用的功率为3.5～4.5 W，以数毫米/秒的速度直线扫描，治疗总时间为十数分钟到数十分钟不等。田耘博等［22］的研究表明，疗效与超声能量在一定范围内成正比，为了保证治疗安全，降低单次治疗时间、增加治疗次数也是可以采用的手段。孙信等［23］认为，不同病理类型、不同年龄段、不同病变面积、不同病程、不同瘙痒程度之间治愈率差异有统计学意义。可以看出，不同试验所得出的结论有所不同甚至相反，这也提醒我们需要进一步进行研究。目前看来聚焦超声治疗外阴白色病变的治疗时间来源于大量临床工作的经验总结，没有一个相对客观的理论性的剂量学标准，也就无法根据术前的信息来制定较为精确的治疗剂量，这也导致目前的治疗仍依赖术者的个人经验与技术水平，从而无法在短期内培养出大量的治疗医生，也无法准确给出发生皮肤损伤的临界值。解决这个问题需要大量基础及临床研究，相信这也是未来研究的一个重点。

5 展望

根据现有的临床及基础研究成果，可以看出聚焦超声治疗外阴白色病变是有效的，具有一定优越性，相信在不久的将来会成为治疗外阴白色病变的主要手段。当然，要想成为某一种疾病的常规治疗手段，不仅需要丰富的临床累积，也需要完善生理学、病理学、分子学等方面的研究，这不仅仅有益于探索外阴白色病变的发病及转归机制，更会促进聚焦超声治疗领域的整体进步。而作为目前限制聚焦超声在这一领域快速发展的短板，剂量学的研究进程应该加快，同时整体治疗的理念也应逐渐深入人心。此外，聚焦超声在皮肤疾病的其他领域(比如皮肤脓肿、皮肤除皱术)［24，25］也展示出了一定的前景，相信随着外阴白色病变的相关研究的完善，越来越多的皮肤疾病将成为聚焦超声治疗的适应证。

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