慢性丙型肝炎肝组织病理与抗病毒疗效的关系

杜 锋，杨炜炜，宁 博

(陕西省宝鸡市中心医院，陕西 宝鸡 721008)

慢性丙型肝炎肝组织病理与抗病毒疗效的关系

杜 锋，杨炜炜，宁 博

(陕西省宝鸡市中心医院，陕西 宝鸡 721008)

目的 观察慢性丙型肝炎患者采用重组人干扰素α-1b(IFNα-1b)治疗的效果及其与肝组织病理改变之间的关系。方法 将78例慢性丙型肝炎患者依据经皮肝脏穿刺活检术肝组织病理结果分为2组，A组46例，肝组织病理结果为G≥2和/或S≥2；B组32例，肝组织病理结果为G<2和/或S<2。2组均应用IFNα-1b(50μg/隔天)联合利巴韦林片 15mg/(kg·d)抗病毒治疗，疗程均为48周。停药后随访24周。以持续病毒学应答作为疗效的主要评价指标，同时观察药物不良反应。结果 2组持续应答率(SVR)相近(P>0.05)。2组不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 对于慢性丙型肝炎患者不建议常规进行经皮肝脏穿刺活检术肝组织病理检查。诊断明确者及时给予IFNα-1b联合利巴韦林治疗即可获得较满意疗效，且无严重不良反应发生，治疗成本低。

慢性丙肝；干扰素α-1b；肝组织病理

丙型肝炎呈世界性分布，急性丙型肝炎病毒感染慢性化率为55%～85%，而慢性感染可导致肝脏慢性炎症和纤维化，其中约20%的患者在感染后20～30年可进展为肝硬化甚至肝细胞癌[1]，对患者的健康和生命危害极大。对丙型肝炎进行正确的诊断及适当的治疗可以延缓病情的进展[2]。2010年1月—2012年6月收治78例慢性丙型肝炎患者，并使用重组人干扰素α-1b(IFNα-1b)治疗，现将其疗效和肝组织病理改变的关系进行分析，以进一步为慢性丙型肝炎的诊治提供理论依据。

1 临床资料

1.1一般资料 选择宝鸡市中心医院上述时期收治的慢性丙型肝炎患者78例，诊断依据2004年中华医学会制定的丙型肝炎防治指南[3]，并符合以下条件：至少2次血清抗-HCV抗体阳性，至少2次HCVRNA定量>1×102IU/mL。除外合并甲、乙、丁、戊病毒性肝炎感染、EB病毒感染、巨细胞病毒感染、妊娠期或哺乳期妇女、自身免疫性肝病、遗传性肝病、代谢性肝病、肝癌、甲状腺疾病、糖尿病、精神性疾病、HIV感染、严重心脏病、酗酒的患者及半年内接受过免疫抑制或抗病毒治疗者。治疗前均进行过1次经皮肝脏穿刺活检术肝组织病理检查，病理诊断参考2000年西安全国传染病与寄生虫病学术会议修订的病毒性肝炎防治方案[4]中的组织病理学诊断标准进行，肝组织炎症活动度分为1～4级(G1～G4)，纤维化程度分为1～4期(S1～S4)。其中男32例，女46例；年龄18～62岁，平均44.2岁。将患者依据经皮肝脏穿刺活检术肝组织病理结果分为2组：A组46例，肝组织病理结果为G≥2和/或S≥2，男17例，女29例；年龄18～61岁，平均42.8岁。B组32例，肝组织病理结果为G<2和/或S<2，男15例，女17例；年龄18～62岁，平均45.6岁。2组患者在年龄、性别及治疗前丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平、丙肝病毒载量(HCVRNA)、丙肝基因分型比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般情况比较 例(%)

1.2研究方法 2组患者均应用IFNα-1b(深圳科兴生物制品有限公司，国药准字S10970070)50μg(5mIU)肌内注射，隔天1次；同时联合利巴韦林片15mg/(kg·d)，分3次口服。2组疗程均为48周，停药后随访24周。

1.3观察项目 在治疗过程中，前4周每周检测血常规1次，以后每4周1次。治疗自第4及12周检测血清生物化学指标及HCVRNA定量水平，以后每12周检测1次HCVRNA定量水平、血清生物化学指标及HCV血清学标志物。每6个月查甲状腺功能、自身抗体、血糖1次。

1.4检测方法 采用德国西门子彩色多普勒超声检查仪进行超声引导检查，AU-2700奥林巴斯生化分析仪(日本)检测血清生物化学指标(肝肾功能等)，XE-2100D希森美康血细胞分析仪(日本)检测血常规，采用酶联免疫吸附法检测抗-HCV抗体(英科新创公司)，采用实时荧光定量聚合酶链反应监测系统(广州达安公司试剂盒)检测丙肝病毒载量(HCVRNA)，基因型在北京海斯特临床检验所检测。

1.5疗效判定标准 生物化学应答：血清ALT水平低于正常上限。病毒学应答：①快速病毒学应答(RVR)。治疗4周时血清HCVRNA定量阴性(<100IU/mL)。②早期病毒学应答(EVR)。治疗12周时血清HCVRNA定量阴性(<100IU/mL)。③治疗结束时病毒学应答(ETVR)。治疗结束时血清HCVRNA定量阴性(<100IU/mL)。④持续应答(SVR)。

治疗结束后随访24周时血清HCVRNA定量阴性(<100IU/mL)。⑤无应答(NR)。指从未获得RVR、EVR、ETVR及SVR。⑥复发(relapse)。指获得ETVR，停药后血清HCVRNA定量阳性(>100IU/mL)。

1.6统计学方法 实验所得数据均采用SPSS13.0统计软件进行处理，计量资料采用方差分析t检验，计数资料进行Fisher精确概率2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 经过48周的抗病毒治疗及24周随访，2组RVR、EVR、ETVR、SVR、NR、复发率及生化学应答率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。2组应用IFNα-lb联合利巴韦林抗病毒治疗均取得较好的临床效果。见表2。

表2 2组临床疗效比较 例(%)

2.22组不良反应比较 2组患者均出现不同程度的不良反应，经对症治疗后均好转。不良反应主要表现为流感样症候群、血白细胞(WBC)、血小板(Plt)不同程度下降，脱发、甲状腺功能异常，轻度抑郁、贫血等，但2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。其中A组4例因溶血性贫血严重而减少利巴韦林片用量，最低为600mg/d；3例因血WBC、Plt下降明显而减量为IFNα-1b30μg/次，经对症处理后6～10周恢复常规剂量。B组3例患者因溶血性贫血严重而减少利巴韦林片用量，最低为600mg/d；3例患者因血WBC、Plt下降明显而减量为IFNα-1b30μg/次，经对症处理后8～10周恢复常规剂量。

表3 2组不良反应发生情况比较 例(%)

3 讨 论

慢性丙型肝炎抗病毒治疗的目的是清除或持续抑制体内的HCV，以改善或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC，并提高患者的生活质量[3]。聚乙二醇干扰素与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案，其次是普通IFNα与利巴韦林联合疗法[4]。国外研究证实，抗病毒治疗达到SVR后慢性丙型肝炎患者肝组织学明显改善，且能有效阻止肝硬化及肝癌的发生，使SVR患者基本临床治愈[5]。

慢性丙型肝炎的治疗效果受病毒、宿主和药物等多因素影响。病毒学因素主要有病毒基因型、基线病毒载量等；宿主因素主要有IL28B基因多态性、代谢异常、脂肪肝、肝纤维化严重程度等；药物因素主要有应用药物类型，是否联合应用利巴韦林治疗等有关[6]。对本研究进行深入分析：按丙肝基因分型分析，2组间相同基因型SVR比较差异无统计学意义，而2组组内不同基因型间SVR比较差异均有统计学意义，提示基因型别影响疗效，符合现有HCV基因型是影响治疗应答最重要的病毒学因素之一的观点[7]。按基线HCVRNA载量分析，2组间相同RNA载量SVR比较差异无统计学意义，而2组组内不同HCVDNA载量SVR比较差异有统计学意义，提示基线高病毒载量影响疗效。符合现有研究基线血清HCV

RNA水平是影响疗效的主要因素之一的结论[8]。按ALT水平分析，2组间不同ALT水平及组内的SVR比较差异均无统计学意义，提示ALT水平高低不是影响慢性丙型肝炎抗病毒疗效的影响因素，与袁银会等[9]的研究一致。本研究显示应用IFNα-1b联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎患者SVR率较高，结果略高于国外报道[10]。可能原因为编码IFN-λ3的IL28B基因(rs12979860)的多态性与HCV自发清除率和IFNα治疗的SVR密切有关[11]。IL28B(rs12979860)CC基因型的慢性丙型肝炎患者治疗后获得SVR较TC基因型或TT基因型高2～3倍[12]。对全球50多个民族进行的基因型分析显示，IL28B(rs12979860)CC基因型在东亚和大洋洲分布频率最高(>90%)，非洲最低(<50%)，而欧洲介于两者中间[13]。

肝组织脂肪变性是慢性丙型肝炎患者肝脏病理改变的特征之一[14]。Soresi等[15]报道了112例应用PEG-IFNα联合利巴韦林治疗的慢性丙型肝炎患者，总SVR率为41．1%，合并肝脂肪变性患者的SVR率(33.3%)明显低于无肝脂肪变性者(55.0%)，提示肝组织脂肪变性会影响慢性丙型肝炎抗病毒治疗的疗效。本研究中肝组织脂肪变性者的SVR率(50.0%)稍低于无脂肪变性者，可能与本研究对象脂肪变性程度较轻有关。众多学者研究了HCVRNA水平、ALT浓度、HCV基因型等因素与肝脏损伤程度的关系, 但所得结果却完全不同。Adinolfi等[16]认为, 血清HCVRNA水平与肝损伤程度相关, 高水平的病毒载量与脂肪变性共同作用可加速肝损伤的进展。Zechini等[17]认为,ALT水平, 特别是AST的水平,与肝损伤的程度有关。李颖等[18]研究HCVRNA水平与肝脏炎症活动度和纤维化程度无关，ALT浓度与肝脏的纤维化程度无关, 但与肝脏炎症活动度呈明显相关，HCVRNA水平与ALT浓度并不相关, 也不能反映肝脏病理改变的程度。目前有研究显示, 慢性丙型肝炎患者中有约30%患者ALT水平一直正常, 但肝穿病理结果却显示较多患者有明显的肝纤维化甚至肝硬化的改变[19-20]。

慢性丙型肝炎患者大多症状隐匿，很少有明显的临床症状和黄疸，或仅仅表现为乏力，伴或不伴ALT的升高，有无明显肝组织损伤或将来ALT有无升高的可能性是不能完全由病毒学或生化学的检测所能预测的，考虑到经皮肝脏穿刺活检术肝组织病理检查为有创检查，有一定的风险性，而且患者依从性不佳，在一定程度上增加治疗负担，故本研究结果对于慢性丙型肝炎患者不建议常规进行经皮肝脏穿刺活检术肝组织病理检查，诊断明确者及时给予IFNα-1b联合利巴韦林治疗，即可获得较满意疗效，无严重不良反应发生，治疗成本低。仅在患者考虑合并有代谢异常、脂肪肝、严重肝纤维化等情况时进行经皮肝脏穿刺活检术肝组织病理检查，以判断预后。考虑慢性丙型肝炎治疗效果影响因素较多，相关因素影响有待于今后继续观察和总结。

[1]FeigelstockDA,MihalikKB,KaplanG,etal.IncreasedsusceptibilityofHuh7cellstoHCVreplicationdoesnotrequiremutationsinRIG-I[J].VirolJ,2010,7(2):44

[2]AlbertiA，BenvegnuL.ManagementofhepatitisC[J].JHepatol，2003，38(Suppl1)：S1014-S1018

[3] 中华医学会肝病学分会,中华医学会传染病与寄生虫病学分会. 丙型肝炎防治指南[J]. 中华传染病杂志,2004,22(2):131-136

[4] 中华医学会传染病与寄生虫病学分会，肝病学分会联合修订. 病毒性肝炎防治方案[J]. 中华传染病杂志,2001,19(1)：56-62

[5]YoshidaH，TateishiR，ArakawaY，etal.BenefitofinterferontherapyinhepatocelularcarcinomapreventionforindividualpatientswithchronichepatitisC[J].Gut，2004，53(3):425-430

[6] 魏来. 丙型肝炎临床诊断与治疗手册[M]. 北京：科学出版社,2012：67-72

[7]YuML,ChuangWL.TreatmentofchronichepatitisCinAsia：whenEastmeetsWest[J].JGastroenterolHepatol,2009，24(3):336-345

[8] 聂永红,许春梅.HCV基因异质性及其宿主基因多态性[J]. 临床肝胆病杂志,2013,29(10):797-800

[9] 袁银会,陈思颖,宁博. 重组人干扰素α-1b联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎疗效观察[J]. 临床内科杂志，2012，9(6)：418-419

[10]ReedyKR,WrightTL,PockrosPJ,etal.Efficacyandsafetyofpegylated(4-kd)interfreonalpha-2acomparedwithinterferonalplla-2ainnoncirrhoticpatientswithchronichepatitisC[J].Hepatology,2001,33(2):433-438

[11]BalagopalA,ThomasDL,ThioCL.Il28BandthecontrolofhepatitisCvirusinfection[J].Gastroenterology,2010，139(6):1865-1876

[12] 廖祥伟,凌云,李新华,等. 宿主IL28B基因型联合病毒基因型对慢性丙型肝炎抗病毒疗效的预测[J]. 中国病毒病杂志,2011,1(1):35-40

[13] 马柯,张阿梅,夏雪山.IL28B基因在HCV感染中的作用和应用前景[J]. 遗传,2013,35(11):1244-1252

[14] 成军. 丙型肝炎病毒感染临床表现的多样性[J]. 中华肝脏病杂志,2004,12(2):103

[15]SoresiM,TripiS,FrancoV,etal.ImpactofliversteatosisontheantiviralresponseinthehepatitisCvirus-associatedchronichepatitis[J].LiverInt,2006,26(9):1119-1125

[16]AdinolfiLE,UtiliR,AndreanaA，etal.SerumHCVRNAlevelscorrelatewithhistologicalliverdamageandconcurwithsteatosisinprogressionofchronichepatitisC[J].DigDisSci,2001,46(8):1677-1683

[17]ZechiniB,PasquazziC,AcetiA.CorrelationofserumaminotransferaseswithHCVRNAlevelsandhistologicalfindingsinpatientswithchronichepatitisC:theroleofserumaspartatetransaminaseintheevaluationofdiseaseprogression[J].EurJGastroenterolHepatol,2004,16(9):891-896

[18] 李颖,丁洋,王雪莲,等. 慢性丙型肝炎患者血清HCVRNA,ALT与肝脏病理间的关系[J]. 世界华人消化杂志,2006,14(9):916-919

[19]BaconBR.TreatmentofpatientswithhepatitisCandnormalserumaminotransferaselevels[J].Hepatology，2002,36(suppl1):S179-S184

[20]PradatP,AlbertiA,PoynardT,etal.PredictivevalueofALTlevelsforhistologicfindingsinchronichepatitisC:aEuropeancollaborativestudy[J].Hepatology，2002,36(4):973-977

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.08.011

R512.63

B

1008-8849(2015)08-0828-03

2014-03-01