还原型谷胱甘肽对重症急性胰腺炎肝损害的保护作用和机制探讨

彭志华

(解放军第425中心医院，海南 三亚 572000)

还原型谷胱甘肽对重症急性胰腺炎肝损害的保护作用和机制探讨

彭志华

(解放军第425中心医院，海南 三亚 572000)

目的 探讨还原型谷胱甘肽(GSH)对重症急性胰腺炎(SAP)肝损害的保护作用和机制。方法 将65例SAP合并肝功能损害者随机分为观察组33例和对照组32例，2组入院后均给予常规综合疗法，观察组在此基础上给予还原型谷胱甘肽注射液静滴，1次/d，连续7 d。比较2组治疗前后血尿淀粉酶、脂肪酶、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)、白蛋白(ALB)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、IL-10、丙二醛(MDA)、过氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平。结果 治疗后2组血尿淀粉酶、血清脂肪酶、ALT、AST、TBil、ALB、γ-GT、TNF-α、IL-6、IL-10、MDA、SOD和GSH-Px均明显改善(P均<0.01)，且观察组的改善幅度均显著大于对照组(P均<0.01)。观察组未发现与GSH注射液相关的不良反应。结论 对于SAP合并肝损害患者，早期补充外源性GSH可通过抑制炎症反应、清除氧自由基、减轻脂质过氧化反应等机制来保护肝脏功能，促进病情恢复。

谷胱甘肽；胰腺炎；肝功能损害；脂质过氧化

急性胰腺炎是消化科常见的急腹症，其病变程度轻重不一。轻症急性胰腺炎(MAP)多以胰腺水肿为主，具有自限性，预后良好；重症急性胰腺炎(SAP)以胰腺出血坏死为主，这些病灶不断扩大融合，最终使胰腺肿大，胰腺包膜破坏，累及整个胰腺及周围组织。SAP常伴有全身多脏器持续性损伤，其中肝、心、肺和肾等较为常见，一方面不断加重病情，一方面直接影响患者的预后，甚至导致死亡[1]。由于肝脏和胰腺在解剖、血流动力学和功能方面具有密切相关性，在临床上肝脏已成为影响SAP进展的最重要脏器[2]。因此，积极控制SAP合并肝损害是降低病死率、改善预后的关键之一。还原型谷胱甘肽(GSH)是一种含有巯基(SH)的三肽类化合物，近年来在临床的应用较为广泛，主要用于治疗酒精、病毒、某些药物以及其他化学物质所导致的肝损伤[3]。2011年4月—2014年4月本院采用GSH治疗SAP合并肝功能损害患者33例，效果较好，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择上述时期本院消化科收治的SAP合并肝功能损害患者65例，临床症状、体征以及B超、CT、血尿淀粉酶、胰脂肪酶等辅助检查结果均符合《中国急性胰腺炎诊治指南》[4]中SAP的诊断标准，且谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)、白蛋白(ALB)和γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)等肝功能指标中的1项或1项以上出现异常。排除有病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝血吸虫病等病史者，合并其他可能影响肝功能的慢性疾病者，确诊为胰腺或肝脏恶性肿瘤者，合并严重代谢性疾病者，需外科手术干预者。65例患者中男49例，女16例；年龄30～68(50.14±5.68)岁；发病原因：胆源性38例，酒精性20例，暴饮暴食6例，原因不明1例。将上述患者随机分为观察组33例和对照组32例，2组性别、年龄、发病原因等资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组入院后均立即进行血常规、血尿淀粉酶、血清脂肪酶、血生化、腹部B超和CT等检查。对照组给予SAP常规疗法，包括禁食、禁水、吸氧，静脉补充液体、电解质等以纠正水电解质紊乱和酸碱平衡失调，静脉给予广谱抗生素以抗感染，持续胃肠减压以防止呕吐和误吸，解痉止痛，质子泵抑制剂抑制胃酸分泌，生长抑素抑制胰液分泌以及全胃肠外营养支持等。观察组在此基础上给予GSH注射液1.2 g加入5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，1次/d，连续7 d。

1.3观察指标 分别于入院第2天和第8天抽取空腹静脉血，采用自动生化分析仪检测2组血清淀粉酶、脂肪酶、ALT、AST、TBil、ALB和γ-GT水平，同时留取尿液检测尿淀粉酶含量，采用酶联免疫吸附法检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和IL-10水平，采用硫代巴比妥酸法测定血清丙二醛(MDA)水平，邻苯三酚自氧化法测定过氧化物歧化酶(SOD)水平，三氯法测定谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平。治疗期间密切监测与GSH注射液相关的不良反应，如脸色苍白、血压下降、脉搏异常、皮疹以及消化道不适症状等，并及时给予正确处理。

2 结 果

2.12组治疗前后血尿淀粉酶和血清脂肪酶水平 2组治疗前血尿淀粉酶和血清脂肪酶水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)，治疗后均较治疗前显著下降(P均<0.01)，且观察组下降幅度显著大于对照组(P均<0.01)。见表1。

表1 2组治疗前后血尿淀粉酶和血清脂肪酶水平比较

注：①与本组治疗前比较，P<0.01；②与对照组比较，P<0.01。

2.22组治疗前后肝功能指标比较 2组治疗前肝功能各项指标水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)，治疗后ALT、AST、TBil和γ-GT水平均较治疗前显著下降(P<0.01或P<0.05)，ALB水平显著上升(P<0.05)，而观察组各项指标的改善幅度均显著大于对照组(P均<0.01)。见表2。

表2 2组治疗前后肝功能指标比较

注：①与本组治疗前比较，P<0.01;②与本组治疗前比较，P<0.05；③与对照组比较，P<0.01。

2.32组治疗前后INF-α、IL-6、IL-10水平比较 2组治疗前TNF-α、IL-6和IL-10水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)，治疗后2组TNF-α、IL-6水平均显著下降(P均<0.01)，IL-10水平显著上升(P<0.01)，而观察组各项指标改善幅度显著大于对照组(P均<0.01)。见表3。

2.4氧化指标 2组治疗前MDA、SOD和GSH-Px水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，治疗后2组MDA和SOD水平均显著下降(P<0.05和P<0.01)，GSH-Px水平显著上升(P均<0.01)，而观察组各项指标改善幅度显著大于对照组(P均<0.01)。见表4。

表3 2组治疗前后炎症因子水平比较

注：①与本组治疗前比较，P<0.01；②与对照组比较，P<0.01。

表4 2组治疗前后MDA、SOD、GSH-Px水平比较

注：①与本组治疗前比较，P<0.01；②与本组治疗前比较，P<0.05；③与对照组比较，P<0.01。

2.5不良反应发生情况 治疗期间，观察组未发现与GSH注射液相关的不良反应。

3 讨 论

与MAP的病理改变不同的是，SAP患者不是以胰腺肿胀为主，而是以胰腺及周围组织的缺血和坏死性表现为主，一方面，机体分泌大量炎症递质、细胞因子和多种酶，如TNF-α、IL、氧自由基等，这些物质随腹腔液渗出，并激活一系列炎症反应，使得胃肠功能紊乱；另一方面，这些炎症递质和细胞因子因无法及时排出体外而在胃肠道聚集，使胃肠吸收率显著上升，导致肠道正常的菌群被破坏，从而引发胰周感染，这些局部的炎症反应又可产生“瀑布样”级联反应，最终蔓延至全身[5]，因此，SAP患者多伴有其他器官和系统的并发症，如休克、多器官功能衰竭等，病情危重者可导致死亡。

近年来，国内多项研究表明[6-8]，SAP患者大多合并有肝损害，实验室指标以AST、ALT、TBil等水平增高为主，严重者可进展为肝衰竭。SAP并发肝功能损害的机制较为复杂，大多数学者认为与以下因素有关[9-11]：①肝脏和胰腺解剖位置和血流动力学的相关性。肝脏是机体代谢中心，肝脏与胰腺解剖位置联合密切，正常情况下，胰腺的血液回流首先要经过肝脏代谢方可到达下一途径，急性胰腺炎发作时，机体分泌的大量炎症递质、细胞因子和酶渗出至血液，并首先累及肝脏；另一方面，胰腺肿胀后压迫胆总管，导致胆管内压力急剧升高，此时肝细胞在胆管压力升高和胆汁酸毒性作用的双重刺激下极易发生病变，造成肝损害。②炎症递质和细胞因子等的作用。当进展为SAP后，机体迅速释放大量炎症递质、细胞因子和酶，并通过静脉血流至肝脏，造成肝窦充血、肝细胞线粒体和溶酶体被破坏，使得肝细胞三磷酸腺苷(ATP)的合成受阻，导致肝细胞坏死。此时，肝脏对炎症递质、细胞因子等的解毒和清除作用显著下降，使得有害物质可以更加容易地通过肝脏屏障而进入机体循环系统，影响其他器官和组织的正常生理功能，从而进一步加重病情。③氧自由基的作用。SAP患者胰腺坏死组织可释放大量自由基，如髓过氧化物酶、黄氧化物酶等，这些物质都可以导致各器官组织的氧化性损伤。因此，对于SAP合并肝损害患者，采用合适的治疗手段进行积极干预是改善预后的关键所在。

GSH是一种三肽化合物，主要由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸组成，广泛分布于人体各个组织器官内，用以维持细胞正常的生理功能。研究发现，GSH在人体肝脏内的浓度最高，主要参与体内氧化还原过程，具有抗氧化、保护肝细胞膜、恢复肝酶活性和促进胆红素代谢等作用[12]。当出现肝脏疾病及低氧血症时，机体为了进行肝细胞的自我修复会代偿性地消耗大量GSH，因此体内GSH水平会急剧大幅度地下降，从而进一步影响肝细胞的活性，加重肝细胞变性与坏死[13]。此时，外源性GSH的补充可使细胞内缺失的GSH得到迅速弥补，帮助受损肝细胞修复。GSH可在机体内结合过氧化物和氧自由基，使得氧化剂对活性巯基的破坏过程受到抑制，从而有效保护细胞膜中含巯基蛋白质的完整性，为肝酶提供活性巯基，使肝酶活性得到显著提高，以维持正常的肝细胞代谢过程，同时可保护肝脏和其他相关脏器不被自由基所损伤[14-15]。

本研究治疗后，观察组血尿淀粉酶、血清脂肪酶、肝功能指标、炎性细胞因子TNF-α、IL-6和氧化因子MDA、SOD的改善幅度更为显著，说明外源性GSH的应用可有效抑制炎症反应，拮抗氧自由基的毒性，清除体内超氧离子和其他自由基，减轻脂质过氧化，从而减轻和抑制肝细胞损害。

综上所述，对于SAP合并肝损害患者，早期补充外源性GSH可通过抑制炎症反应、清除氧自由基、减轻脂质过氧化反应等作用机制来保护肝脏功能，促进病情恢复，且用药安全性较好。值得一提的是，GSH防治肝损害不仅可以改善肝功能，还可以有效纠正和保护其他脏器和系统的功能损害，说明GSH对SAP的治疗在于对机体器官组织的全面保护，而不仅仅局限于对肝脏的作用。对于SAP患者，在临床实践中应在常规治疗的同时加强对肝脏的保护，以促进胰腺功能的恢复，改善预后。

[1] 孙学童,刘牧林. 重症急性胰腺炎64 例治疗疗效分析[J]. 中华全科医学,2011,9(6):860-861

[2] 陈晓露,宋瑛. 急性胰腺炎合并肝损害临床分析[J/CD]. 中华消化病与影像杂志：电子版，2014,4(3):120-123

[3] 霍本辉,张维,朱涛,等. 还原型谷胱甘肽辅助治疗急性重症胰腺炎前后血浆Ghrelin CRP IL-8和TNF-α浓度的变化[J]. 西部医学,2013,25(3):420-423

[4] 中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组,中华胰腺病杂志编辑委员会,中华消化杂志编辑委员会. 中国急性胰腺炎诊治指南(2013年,上海)[J]. 中华消化杂志,2013,33(4):217-222

[5] 孙鑫国. 重症急性胰腺炎不同时期肠黏膜屏障功能障碍机制的研究进展[J]. 中国普通外科杂志,2013,22(3):350-353

[6] 陈佩. 急性胰腺炎并肝功能损伤的临床观察[J]. 临床医学,2013,33(3):42-43

[7] 屈健宁,蔡大川. 急性胰腺炎合并肝损害152例临床分析[J]. 重庆医学,2010,39(5):549-550

[8] 周琳,欧阳资武,付祖姣,等. 急性胰腺炎伴肝损伤的临床分析[J]. 国际检验医学杂志，2013,34(4):412-414

[9] 曾杰，陈宁波.白介素6、白介素8和白介素10及肿瘤坏死因子α在重症急性胰腺炎中的表达及与预后的相关性研究[J].实用心脑肺血管病杂志,2013,21(6):28-31

[10] 申振宇,蒋晓峰,孙斌,等. 还原型谷胱甘肽对急性胰腺炎肝损害的保护机制[J]. 同济大学学报：医学版,2011,32(1):73-76；81

[11] 徐锋,于艳艳. 还原型谷胱甘肽联合低分子肝素治疗急性胰腺炎肝损害的研究[J]. 实用医学杂志,2010,26(21):3978-3980

[12] 戎建辉. 还原型谷胱甘肽对他汀类药物致乙型肝炎标志物阳性患者肝损害的预防作用[J]. 中国基层医药,2012,19(24):3725-3726

[13] 刘翔. 中西医结合治疗急性胰腺炎肝脏损害临床观察[J]. 中国中医急症,2012,21(4):663-664

[14] 杨智平,王建宁,翟启智,等. 还原型谷胱甘肽治疗急性胰腺炎肝功能损害疗效观察[J]. 中国现代药物应用,2010,4(14):117-118

[15] 薛育政,刘宗良,黄中伟,等. 还原型谷胱甘肽对重症急性胰腺炎肝功能损害的疗效及其机制[J]. 中华肝脏病杂志,2007,15(11):854-855

Protective effect and mechanism of reduced glutathione on severe acute pancreatitis with liver function lesion

PENG Zhihua

(No. 425 Central Hospital of PLA, Sanya 572000, Hainan, China)

Objective It is to explore the protective effect and mechanism of reduced glutathione (GSH) on severe acute pancreatitis (SAP) with liver function lesion. Methods Sixty-five cases of patients with SAP and liver function lesion were randomly divided into observation group (33 cases) and control group (32 cases). The two groups both received routine comprehensive therapy when admitted to hospital. On this basis, the observation group received GSH injection by intravenous drip infusion once per day and for 7 d. The levels of serum and urine amylase, lipase, glutamic-pyruvic transaminase (ALT), glutamic oxalacetic transaminase (AST), total bilirubin (TBil), albumin (ALB), γ-glutamyltranspeptidase (γ-GT), tumor necrosis factor-α(TNF-α),interleukin-6(IL-6),IL-10,malonaldehyde (MDA), superoxide dismutase (SOD) and glutathion peroxidase (GSH-Px) of two groups were compared before and after treatment. Results Serum and urine amylase, lipase, liver function, TNF-α, IL-6, IL-10, MDA, SOD and GSH-Px were all obviously improved after treatment in both groups (P<0.01), and the improvements in observation group were more obvious than that in control group (P<0.01). No obvious adverse reaction related with GSH injection in observation group was found. Conclusion For SAP with liver function lesion, the supplement of exogenous GSH at an early stage can protect liver function and be useful in improvement for prognosis. The effect is realized by suppressing inflammation, scavenging oxygen free radicals and relieving lipid peroxidation reaction.

glutathione; pancreatitis; liver function lesionl; lipid peroxidation

彭志华，男，副主任医师，从事消化道疾病的诊治研究工作。

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.08.003

R0657.51

A

1008-8849(2015)08-0805-04

2014-09-10