N—乙酰葡萄糖胺糖基化修饰与糖尿病、阿尔茨海默病及心脏病的关系研究

张海燕

摘要：全球老龄化进程的不断加快，我国老年人口中糖尿病、心脏病、阿尔茨海默病的患者不断增多，对患者自身及家庭均带来了严重影响。N-乙酰葡萄糖胺是葡萄糖和葡萄糖胺在人体内代谢的产物，并且可通过已糖胺的形式生成。对N-乙酰葡萄糖胺进行糖基修饰就是可改变人体内蛋白质功能，改变蛋白质转录、细胞骨架蛋白、热休克蛋白等相应蛋白质功能，从而改变蛋白质生物学过程，改变DNA修复、损伤、信号传到等过程。对N-乙酰葡萄糖胺进行糖基修饰，可增加蛋白质抗氧化、抗炎的生理活性。本文通过对N-乙酰葡萄糖胺进行糖基修饰与糖尿病、阿尔茨海默病、心脏病之间的关系进行阐述，为提高药物控制蛋白质N-乙酰葡萄糖胺进行糖基修饰提供依据。

关键词：N-乙酰葡萄糖胺；糖基化修饰；糖尿病；阿尔茨海默病；心脏病

1定义

N-乙酰葡萄糖胺是葡萄糖和葡萄糖胺在体内的代谢产物前体[1]，是通过已糖胺生物合成过程所生成。在整个合成过程中6-磷酸葡萄糖氨乙酰基转移酶是重要的限速酶[2]，在水杨酸和乙醇类药物的作用下会使酶的活性降低，导致蛋白质糖基化修饰受阻[3]。蛋白质糖基化修饰是一个动态的过程，在转移酶的作用下蛋白质发生糖基化修饰，乙酰葡萄糖胺糖胺被催化成6-磷酸-N-乙酰葡萄糖胺，参加己糖胺生物合成途径的补救途径。自身合成的乙酰葡萄糖胺有很大一部分参加补救途径，在葡萄糖和葡萄糖胺乙酰化后仍然可坚持蛋白质的糖基修饰过程。如果影响因素始终不能除去，将导致乙酰葡萄糖胺的糖基化水平降低，磷酸化可调节乙酰葡萄糖胺的循环酶，乙酰葡萄糖胺循环酶又可以控制磷酸循环酶，葡萄糖在营养调节和信息传到中起到重要作用[4]。

2蛋白质乙酰葡萄糖胺糖基修饰的病理和生理过程

蛋白质乙酰葡萄糖胺糖基化修饰与磷酸化过程类似，将连接蛋白质的丝氨酸或者苏氨酸的残基进行单糖基化修饰。乙酰葡萄糖胺糖基化修饰可改变蛋白质的功能，如磷酸化、抗氧化、激酶、热休克蛋白、细胞骨架蛋白、转录因子等，并且涉及到多种生物学过程，如转录、翻译、运输、修复、激活、细胞凋亡、钙调动等。增加蛋白质的乙酰葡萄糖胺糖基化修饰可发挥抗炎、抗氧化、保护神经、减轻外伤出血等作用[5]。

3蛋白质乙酰葡萄糖胺糖基修饰与疾病的关系

相关研究发现，蛋白质乙酰葡萄糖胺糖基化修饰可减少糖尿病、神经推行性疾病、心血管疾病、癌症、免疫系统等多种疾病的发病率。

4蛋白质乙酰葡萄糖胺糖基修饰与阿尔茨海默症的关系

阿尔斯海默症为一种大脑退行性病变，并且发病率较高，发病机制尚不明确。异常过度的磷酸化使神经元纤维相互缠结，也是阿尔斯海默病发病的关键物质[6]。蛋白质乙酰葡萄糖胺糖基化修饰可调节tau蛋白的磷酸化水平[7]。分化后的PC12细胞研究相关研究发现，蛋白质乙酰葡萄糖胺糖基化修饰可减少糖尿病、神经推行性疾病、心血管疾病、癌症、免疫系统等多种疾病的发病率。可影响tau蛋白磷酸化的修饰过程，在多个等位点进行负性调节作用。可通过增加蛋白质乙酰葡萄糖胺糖基化修饰水平的方法来治疗进行性阿尔斯海默症，蛋白质乙酰葡萄糖胺糖基化修饰水解酶可作为治疗该病的靶点。

5蛋白质乙酰葡萄糖胺糖基修饰与糖尿病的关系

蛋白质乙酰葡萄糖胺糖基化修饰与糖尿病的发生有关[8]。胰岛素信号转移传导通路商，催化胰岛素受体的底物蛋白上存在酪氨酸磷化反应，在募集大量的磷脂酰肌醇激酶后，通过蛋白激酶和磷酸肌醇依赖激酶可诱导苏氨酸磷酸化进行激活，通过蛋白信号共同作用下促进糖原合成从而起到降低血糖的作用。蛋白质乙酰葡萄糖胺糖基化修饰与糖尿病发生具有一定关系，但与胰岛素抵抗的关系相对复杂，并且无证据表明蛋白质乙酰葡萄糖胺糖基化修饰在胰岛素抵抗和葡萄糖毒性中的潜在作用，需进一步研究。

6蛋白质乙酰葡萄糖胺糖基修饰与心脏病的关系

心脏疾病导致死亡的主要原因为心肌缺血再灌注出现损伤，会导致线粒体发生多种结构功能上的改变，并且严重影响心肌细胞，导致患者死亡[9]。有学者发现，乙酰葡萄糖胺在心肌缺血前对大鼠进行治疗，可保护大鼠心脏避免缺血再灌注的损伤，并且保护线粒体代谢和相关机制。线粒体的代谢会形成通透性转换孔，尽管对于转换孔的形成机制还不明确，但线粒体电压依赖的阴离子通道是乙酰葡萄糖胺的修饰靶点。阴离子通道进行乙酰葡萄糖胺修饰的水平不同会影响线粒体膜的电位水平。mPTP作为一种重要的信号通路会导致线粒体凋亡，并且乙酰葡萄糖胺糖基修饰水平还可提高心肌细胞在缺氧或复氧状态下的存活率，通过多途径调节抑制mPTP对心脏起到保护作用[10]。

7结论

全球老龄化进程的不断加快，我国老年人口中糖尿病、心脏病、阿尔茨海默病的患者不断增多，对患者自身及家庭均带来了严重影响。N-乙酰葡萄糖胺是葡萄糖和葡萄糖胺在人体内代谢的产物，并且可通过已糖胺的形式生成。对N-乙酰葡萄糖胺进行糖基修饰，可增加蛋白质抗氧化、抗炎的生理活性。通过大量的非临床和临床实验证明，乙酰葡萄糖胺糖基化修饰在更多疾病中发挥重要作用。肝脏的X受体的两种同源异性，均为乙酰葡萄糖胺糖基的作用靶点，两种受体对血脂和血糖都起到重要的调节作用。蛋白质乙酰葡萄糖胺糖基化修饰参与多种疾病过程，提示我们可利用药物对蛋白质乙酰葡萄糖胺糖基化修饰进行调节，从而控制多种疾病的发生。

参考文献：

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