糖尿病骨质疏松发病机制研究进展

王德满

摘要：糖尿病是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引起的以慢性血葡萄糖水平增高为特征的代谢性疾病。骨质疏松病是一种以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征，导致骨质脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。糖尿病并发骨质疏松的机制极其复杂，糖尿病引发的葡萄糖浓度升高，胰岛素缺乏，降糖药物的应用以及糖基化终末产物对糖尿病骨质疏松的发生发展起到重要作用。通过对糖尿病性骨质疏松的深入研究。有助于在糖尿病治疗过程中对其采取适当的干预措施以及有效的治疗。

关键词：糖尿病；骨质疏松；发病机制

糖尿病是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引起的以慢性血葡萄糖水平增高为特征的代谢性疾病。骨质疏松病是一种以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征，导致骨质脆性增加和易于骨折的代谢性骨病，其特点为骨吸收增多，骨形成减少。糖尿病和骨质疏松的关系复杂，本文将糖代谢影响骨质疏松的发病机制作以综述。

1糖尿病与骨质疏松的关系

研究调查显示，1型糖尿病患者骨量减少和骨质疏松发病率为48～72%，绝经前1型糖尿病女性患者的骨折发生率也较年龄校正对照组人群明显增高（37%对24%），并伴有足跟、前臂骨密度显著下降（49%对31%，DR=3.0）[1]。在2型糖尿病患者中，血糖控制较差者骨折风险较非糖尿病患者及血糖控制良好者增高47～62%[2]。由此可见，与正常人群相比，无论是1型糖尿病还是2型糖尿病患者的骨质疏松症的发病率与其带来的危险均明显升高。国外研究发现，在糖尿病患者中骨转换生物标志物均可见显著变化，l型糖尿病患者骨钙素水平下降近4倍，且与HbA1c呈负相关，血糖控制较差的1型糖尿病患者较血糖控制理想者骨脆性更明显.提示高血糖对骨形成存在损伤作用[3]。在2型糖尿病患者中观察到骨钙素[4]与硬化素[5]显著下降，这些生物标志物的异常提示，不论1型还是2型糖尿病患者均处于低骨转换率状态，从而导致骨矿物质丢失。

2糖尿病引起骨质疏松的可能发病机制

2.1高血糖浓度与骨质疏松 高血糖对成骨细胞及破骨细胞均造成一定的影响，研究发现高浓度葡萄糖（12mmol/L甚至24mmol/L）能够改变成骨细胞的生物矿化进程并增强矿化作用，增加RANKL、骨涎蛋白以及转录受体Runx2mRNA表达，降低OPG mRNA表达，从而降低矿物质量[6]。同时由于高糖导致的高渗透压环境，使得成骨细胞中TLR-2、-3、-4和-9过度表达，从而影响成骨细胞及破骨细胞分化、成熟及其功能调控。而上述高糖环境对成骨细胞产生一系列影响，最终会导致对骨骼矿化起关键作用的血清骨钙素水平降低。最近有研究发现.血清骨钙素水平与2型糖尿病患者的糖代谢状态存在关联，该研究通过对66例2型糖尿病患者的血清骨钙素、羧化不全骨钙素及糖代谢各项指标的检测分析发现，骨钙素是HbA1c独立相关因子，且与糖代谢紊乱加剧密切相关[7]。李裕明等[8]通过对大鼠胫骨和股骨中分离骨髓间充质干细胞（BMSC）给予不同浓度葡萄糖和胰岛素诱导分化过程中发现，随着葡萄糖浓度增加，成骨细胞标记物碱性磷酸酶、骨钙素及成骨细胞特异性转录因子Runx2的mRNA表达均降低，成骨细胞分化逐渐减少。提示葡萄糖呈剂量依赖性地抑制BMSC向成骨细胞分化。

2.2胰岛素对骨代谢的影响 胰岛素为合成激素，其通过骨细胞表面的胰岛素受体发挥成骨作用，并且能促进骨胶原组织合成。糖尿病时胰岛素分泌减少或抵抗，导致机体负氮平衡，骨组织内糖蛋白和胶原蛋白合成减少，分解加速，以维持机体蛋白质平衡。另外，胰岛素具有直接促进肾小管重吸收的作用，当胰岛素缺乏时，肾小管重吸收减少，尿中钙、磷的过度丢失，骨钙动员加强。骨基质和矿物质均丢失，骨吸收加速，骨形成减少，骨密度下降，致骨质疏松。同时胰岛素缺乏和胰岛素抵抗影响骨钙素的合成，胰岛素缺乏时抑制了成骨细胞合成骨钙素，因而使骨吸收大于骨形成，最终导致骨质疏松的形成。已有研究证实向动物体内注入胰岛素能使成骨细胞数量增加[9]。

2.3降糖药物对骨代谢的影响 噻唑烷二酮类药物（TZDs）为过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPARγ）激动剂。高血糖可通过对PPARl表达调控间接影响骨细胞的成熟分化。有研究发现TZDs可造成糖尿病患者骨量丢失及骨折风险增加，尤其在糖尿病女性患者中[10]。在绝经后女性中，服用TZDs患者骨量较未服用者以每年0.61%的速率丢失[11]。并伴有血清骨钙素水平下降[12]。给予罗格列酮治疗的小鼠在8w时出现骨密度、骨量明显下降以及骨骼微结构的改变[13]。这些数据提示.TZDs药物影响2型糖尿病患者的骨形成。关于TZDs对骨代谢的负调节作用机制目前尚未完全明确。最近国内研究发现，磺脲类药物可使MC3T3-EI细胞存活率降低，自噬和凋亡标志蛋白表达增加，提示中、高浓度的磺脲类药物可诱导成骨细胞发生自噬和凋亡，降低成骨细胞分化功能。二甲双胍作为双胍类的代表，其对骨质疏松的影响主要表现为对抗骨量丢失，降低糖尿病患者的骨折风险。国外研究将不同浓度的二甲双胍干预成骨细胞，结果发现成骨细胞表现出剂量依赖性的增殖和表达胶原蛋白增加，表明二甲双胍可促进成骨细胞增殖和分化。另有实验证实，二甲双胍抑制骨髓间充质干细胞中过氧化物酶体增生物激活受体γ的表达，促进间充质干细胞向成骨细胞分化，而减少骨髓中脂肪细胞的生成，对抗骨质疏松。

2.4晚期糖基化终末产物（AGEs）对骨代谢的影响 葡萄糖浓度升高造成体内多种物质的自由氨基与葡萄糖的醛基或酮基发生糖基化反应导致大量AGEs在各器官组织包括骨基质中生成，大量AGEs在骨组织中积聚引起间质干细胞凋亡，阻止其分化成脂肪组织和软骨 [14]。引起成骨作用明显降低。Dong等[15]通过自体荧光强度测定成功检测了骨骼标本中积聚的AGEs，同时发现当AGEs的荧光强度超过80（青年）或125（老年）时，骨表面的吸收小孔密度即显著增高，提示破骨细胞的骨吸收活动受到AGEs浓度的影响。AGEs与其受体相互作用，通过破骨细胞和成骨细胞核因子途径使多种炎症因子包括白细胞介素（IL）-1、IL-6、TNF、血管细胞黏附分子1表达增加，刺激破骨细胞聚集，并抑制其凋亡，提高破骨细胞的活性，加速骨的吸收，进而导致骨重建过程紊乱.对骨质疏松发展起重要作用。

2.5其他因素 胰岛素样生长因子1（IGF-1）能够促进细胞有丝分裂，作用于骨原细胞可刺激DNA合成，是骨骼细胞分泌的重要生长因子。糖尿病患者长期高血糖可抑制IGF-1的合成与释放，从而减弱IGF-1的成骨作用。糖尿病患者存在不同程度微血管病变，其中骨组织的微血管病变影响骨的血流分布，导致骨的营养障碍，影响骨重建，促进骨质疏松的发展。由于肾功能不全导致1-a羟化酶活性降低造成1，25羟维生素D合成减少，进一步导致钙吸收障碍，同时引起的甲旁亢导致骨钙动员增加，增加骨量丢失，从而影响骨矿化过程，引起骨质疏松。

综上所述，糖尿病并发骨质疏松的机制及其复杂，未来骨转换的基因学、分子生物学机制将成为新的研究方向，通过对糖尿病性骨质疏松的深入研究，有助于在糖尿病治疗过程中对其采取适当的干预措施以及有效的治疗，从而减少骨质疏松的发生。

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