二甲双胍的临床应用

张希龙

摘要：二甲双胍问世以来，就一直作为糖尿病的一线药物沿用至今。随着医务工作者的不懈努力，该药的其它作用也相继被发现，并应用于临床。本文旨在对二甲双胍的临床应用做一个回顾性总结，为临床合理用药提供参考。

关键词：二甲双胍；胰岛素抵抗1二甲双胍的降糖作用

二甲双胍的主要降糖机制是肝脏和肌肉的胰岛素抵抗。有研究表明糖耐量异常的人群服用二甲双胍，可以降低转变为糖尿病的发生率，并可逆转糖耐量异常[1]。二甲双胍可以增加周围组织的无氧酵解，增加糖的利用，降低餐后血糖[2]。通过增加胰岛素与胰岛素受体的结合，增强胰岛素对血糖的清除作用。通过胰岛素受体数量减少者受体结合点和增加低亲和性结合点的数量，改善糖尿患者的胰岛素抵抗。内源性葡萄糖产生增加，导致空腹血糖增高是2型糖尿病的重要特征。肝脏是内源性葡萄糖的主要来源，包括糖分解和糖异生。二甲双胍可以抑制肝脏的糖异生，减少肝糖的输出从而降低2型糖尿病的空腹血糖。还可以减少小肠对葡萄糖的吸收，促进脂肪酸的β氧化，减少脂肪合成，从而减轻胰岛素抵抗。有研究表明二甲双胍还可以提高GLP-1的水平[3]。

二甲双胍也被认为是一种胰岛素曾敏剂，通过改善胰岛素抵抗增加葡萄糖的利用，减少肝糖输出，增加外周组织对葡萄糖的利用。二甲双胍的常用剂量为500～2000mg，可以使HBA1c下降0.6～2%。有研究显示，二甲双胍2000mg/d的疗效与甘精胰岛素的降糖效果相当。二甲双胍在联合用药中的地位也相当突出。

1.1联合葡萄糖苷酶抑制剂的疗效 二甲双胍与葡萄糖苷酶抑制剂联合，对于肥胖、超重的2型糖尿病患者在单二甲双胍疗效不佳时，加用阿卡波糖能更好的控制FPG、2hPG和HbA1C[4]。这两种药物都有一定的胃肠道不良反应，联合应用有可能增加胃肠不适。

1.2联合磺脲类药物的疗效 二甲双胍可改善胰岛素抵抗，降低肝糖输出，磺脲类药物可促进胰岛素分泌，两类药物联合应用可产生互补作用，能更好的使2型糖尿病的血糖达标。有研究者使用二甲双胍联合格列美脲治疗初诊的2型糖尿病患者取得显著的疗效[5]。

1.3联合格列奈类药物的疗效 格列奈类药物属于餐时促胰岛素分泌剂，与二甲双胍联用具有协同作用。有研究者使用二甲双胍联合瑞格列奈治疗2型糖尿病与单用二甲双胍相比能更好的控制FPG、2hPG，且不良反应差异无统计学意义[6]。

1.4联合噻唑烷二酮类药物的疗效 噻唑烷二酮类药物可以改善外周组织的胰岛素抵抗，与二甲双胍联合应用可以产生协同作用。对于严重胰岛素抵抗的患者尤为适用。有研究者，使用二甲双胍联合罗格列酮治疗2型糖尿病患者，取得良好的效果[7]。二者联用有增加体重的趋势。

1.5联合DPP-4抑制剂的疗效 二甲双胍联合DPP一4抑制剂能有效降低FPG、HbA-c。有研究者，使用二甲双胍联合沙格列汀治疗2型糖尿病患者疗效显著[8]。二者联用不仅可以改善胰岛素抵抗，还可以使β细胞功能更好地恢复。

1.6联合GLP-1受体激动剂的疗效 目前国内临床应用的GLP-1受体激动剂主要包括利拉鲁肽和艾塞那肽。有研究者，使用二甲双胍联合利拉鲁肽治疗2型糖尿病患者，取得显著效果[9]。与单用甲双胍相比，可进一步降低FPG、HbA1C。并可改善胰岛素B细胞功能。

1.7联合胰岛素的疗效 二甲双胍可以改善胰岛素抵抗。与胰岛素联用可以进一步降低HbAl c，并可减少胰岛素用量，还可减少使用胰岛素之后出现的体重增加。有研究者，使用二甲双胍联合胰岛素治疗2型糖尿病，进行了3年的观察。结果其疗效优于二甲双胍与磺脲类的联合，并且还可减少糖尿病并发症的产生[10]。

2二甲双胍的降脂及对血管的作用

Sung等研究证实二甲双胍具有降脂、减重效应尤其是可以减少腹部内脏脂肪[11]。二甲双胍通过减低极低密度脂蛋白甘油三脂，降低糖尿患者血中的甘油三脂，对高甘油三脂血症者可减低50%。对小肠胆固醇的合成和储存有抑制作用，可轻度降低胆固醇的作用。

异常的患者普 有研究显示，糖耐量异常是动脉粥样硬化的危险因素之一[12]。糖耐量异常的患者遍存在胰岛素抵抗，进而导致血管内皮功能障碍及慢性炎症反应.从而加速动脉粥样硬化的进展并导致动脉粥样硬化性疾病的发病率远高于正常人群。局部或全身炎症在动脉粥样硬化及其斑块的发生和发展中起到重要作用。二甲双胍可以改善胰岛素抵抗，对血管内皮的慢性炎症或有一定的抑制作用。有研究表明二甲双胍能有效抑制动脉粥样硬化斑块的进展.其作用机制可能与抑制炎症反应有关[13]。

3二甲双胍的降压作用

原发性高血压与胰岛素抵抗存在一定的相关性。胰岛素抵抗可引起继发高胰岛素血症，从而使肾脏水钠重吸收增强，交感神经系统活性亢进，动脉弹性减退，导致血压升高。

二甲双胍能够使胰岛素与靶器官受体的结合增加，且能够同时增强受体后作用，使胰岛素的敏感性增加，从而减轻胰岛素抵抗。此外，二甲双胍还能通过肾小管重吸收钠-钙离子交换减少，降低血管平滑肌张力，而起到降低血压的作用。有研究表明，在肥胖型高血压患者中，加用二甲双胍可使降压效果显著提高[14]。

4二甲双胍的抗肿瘤作用

糖尿病可能是多种肿瘤，如乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌等的危险因素。有临床研究证实，二甲双胍能显著降低糖尿病患者患胰腺癌的风险。有研究发现，二甲双胍抗肿瘤作用与激活单磷酸腺苷活化的蛋白激酶（AMPK）及信号通路有关。

参考文献：

[1]杨文英，林丽香.阿卡波糖和二甲双胍对IGT人群糖尿病预防的效果一多中心3年前瞻性观察[J].中华内分泌杂志，2001，6，17（3）：131-134.

[2]唐红菊，张玉青.二甲双胍抑制肝脏糖异生的研究[J].中华内分泌代谢杂志，2013，29（11）：971-976.

[3]Cho YM，Kieffer TJ.New aspects of an old drug：metformin as a glucagon-like peptide 1 （GLP-1） enhancer and sensitizer[J].Diabetologia，2011，54：219-222.

[4]裴林夕，林日扬.二甲双胍联合阿卡波糖治疗超重、肥胖2 型糖尿病的疗效分析[J].中国医师杂志，2014，16（6）：809-811.

[5]汪敏，高方.格列美脲联合二甲双胍短期内强化治疗对初诊2型糖尿病疗效的观察[J].南方医科大学学报，2011，31（3）：564-566.

[6]李霖，韩晨东.瑞格列奈联合二甲双胍治疗初诊2型糖尿病[J].中国医药导刊，2013，15（12）：2071-2073.

[7]汪思阳，沈婷婷.罗格列酮联合二甲双胍治疗 圆 型糖尿病疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2012，21（10）：1046-1050.

[8]孙玥，李英，王敏哲.沙格列汀联合二甲双胍治疗初诊2 型糖尿病患者的疗效[J].中国老年学杂志，2014，34：4172-4173.

[9]梁超，周玲.利拉鲁肽联合二甲双胍治疗2型糖尿病的临床疗效[J].中国生化药物杂志，2012.33（5）：656-658.

[10]牛东升.胰岛素或磺脲类药物联合二甲双胍治疗初发2型糖尿病疗效观察[J].山东医药，2013.53（33）：62-63.

[11]Sung KC，Lin S.Rosenson RS.Hyperinsulinemia and homeostasis model assessment of insulin resistance as predictors of hypertension ：a 5-year follow-up study of korean sample [J].Am J Hypertens，2011，24（9）：1041-1045.

[12]Niijima Y，Hashimoto K，Shimizu H，el a1.Impaired glucosetolerance，but not impaired fasting glucose，is a risk factor forearly-stage atherosclerosis[J].Diabet Med，2010，27（12）：1430-1435.

[13]李慧新，李凌，赵晓燕.二甲双胍对糖耐量异常患者颈动脉粥样硬化斑块的影响及其机制[J].实用医学杂志，2013.29（3）：466-468.

[14]沈万民.氨氯地平与二甲双胍联合治疗肥胖型轻中度高血压34例疗效观察[J].中国医药导刊，2012，14（7）：1185-1186.

编辑/申磊