rs12979860和rs8099917基因多态性在HCV治疗中的意义

颜进

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）是造成慢性肝炎、肝硬化及肝癌的重要原因之一。我国HCV感染高发时间在20世纪80年代末至90年代初，90年代流行病学调查显示HCV抗体流行率约3.2%，高于世界平均水平。

通过全基因组关联分析（GWAS），研究者发现IL-28B基因附近的两个单核苷酸基因多态性（SNP）位点-rs12979860和rs8099917-与抗病毒治疗应答密切相关。携带rs12979860 CC和rs8099917 TT基因型的丙型肝炎病毒（HCV）感染者有较高几率自发清除病毒，同时在接受干扰素联合利巴韦林（PEG-INF/RBV）等抗病毒治疗时也更容易获得持续病毒学应答（SVR）[1，2]。

基于rs12979860和rs8099917的基因型对丙型肝炎患者抗病毒治疗的指导性，产生了大量相关的独立研究。通过元分析（meta-analysis）综合各个不同研究结果，得出指导性结论成为近年来的主要研究方向。

Yueqiu Luo等[3]分析了20个已发表的研究结果，肯定了1型HCV患者rs12979860 CC型（OR=4.473，95%CI=3.814-5.246）和rs8099917 TT型（OR=5.171，95%CI=4.372-6.117）对抗病毒治疗获得SVR的关联性。

Zhifang Jia等[4]对46个研究结果进行的分析发现，在1型和4型HCV感染患者中，rs12979860（CC vs CT/TT；OR，3.97；95%CI，3.29-4.80；I2=44.3%，p=0.026）和rs8099917（TT vs TG/GG，OR，3.43；95%CI，2.43-4.86；I2=62.0%，p=0.015）基因型与接受PEG-INF/RBV治疗的SVR获得率有明显相关性。但是，在2型和3型HCV感染患者中，rs12979860（CC vs CT/TT；OR，1.10；95%CI，0.79-1.52；I2=22.8%，p=0.248）和rs8099917（TT vs TG/GG，OR，1.10；95%CI，0.74-1.63；I2=0.0%，p=0.716）基因型与SVR获得率并无明显相关性。因此，SNP基因型应用于指导临床抗病毒治疗时，还需综合HCV基因型来优化治疗方案。

然而，Y.Chen等[5]的分析得出，即便感染HCV2型或3型，亚洲患者rs8099917 TT型与获得SVR也存在一定的相关性（OR=1.99，95%CI：1.09-3.62），而白种人患者中则没有这种相关性。

Masaya Sato等[6]分析了28个研究中一共10024个丙型肝炎患者两个SNP基因型与慢性丙型肝炎病症发展的关联性。其结果显示，与rs12979860 CT型和TT型相比，携带CC型的患者有更高几率发展为重度纤维化（OR，1.122；95%CI，1.003-1.254；P=0.044），同时也更容易发生重度炎症反应（OR，1.288；95%CI，1.050-1.581；P=0.015）。rs8099917 TT型同样与较高几率的重度炎症反应显著相关（OR，1.324；95%CI，1.110-1.579；P=0.002），同时也和患者重度纤维化（OR，1.126；95%CI，0.988-1.284；P=0.076）以及发展为脂肪肝（OR，0.580；95%CI，0.351-0.959；P=0.034）有一定相关性。

在许多药物治疗方案中，除考虑年龄、体重以外，人种也是一个主要的差异性因素。但是，脱离基因区别的人种差异性方案却不一定科学。如针对抗HCV治疗的干扰素联合利巴韦林治疗方案中，国内推荐用药量显著少于欧美国家，这是因为中国汉族人群中rs12979860 CC型等位基因的比例高达93.4%[7]。但是，对于剩下约6.6%的TT/TC型患者而言，推荐用药量是不足的，这不但会影响其治疗效果，延长治疗周期，也对患者的心理上造成不利的影响。所以，结合上述大量的研究分析数据，患者rs12979860和rs8099917的基因多态性的检测对于指导丙型肝炎，尤其是1型和4型HCV感染者的抗病毒治疗有显著意义。

参考文献：

[1]Tanaka Y，Nishida N，Sugiyama M，et al.Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-αand ribavirin therapy for chronic hepatitis C[J].Nature genetics，2009，41（10）：1105-1109.

[2]Ge D，Fellay J，Thompson A J，et al.Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance[J].Nature，2009，461（7262）：399-401.

[3]Luo Y，Jin C，Ling Z，et al.Association study of IL28B：rs12979860 and rs8099917 polymorphisms with SVR in patients infected with chronic HCV genotype 1 to PEG-INF/RBV therapy using systematic meta-analysis[J].Gene，2013，513（2）：292-296.

[4]Jia Z，Ding Y，Tian S，et al.Test of IL28B polymorphisms in chronic hepatitis C patients treated with PegIFN and ribavirin depends on HCV genotypes：results from a meta-analysis[J].PloS one，2012，7（9）：e45698.

[5]Chen Y，Xu H X，Wang L J，et al.Meta‐analysis：IL28B polymorphisms predict sustained viral response in HCV patients treated with pegylated interferon‐αand ribavirin[J].Alimentary pharmacology&therapeutics，2012，36（2）：91-103.

[6]Sato M，Kondo M，Tateishi R，et al.Impact of IL28B Genetic Variation on HCV-Induced Liver Fibrosis，Inflammation，and Steatosis：A Meta-Analysis[J].PloS one，2014，9（3）：e91822.

[7]王东生，潘煜，牛俊奇，等.IL-28B基因变异与丙型肝炎的易感性及其自然清除的关系[J].临床肝胆病杂志，2010，26（5）：496-499.

编辑/许言