心肌缺血预适应对初次急性心肌梗死保护作用的临床观察

夏世杰　方颖

摘要：目的 观察心肌缺血预适应对初次急性心肌梗死（AMI）的近期影响。方法 总结急性心肌梗死病例161例，按梗死前48h有无心绞痛发作分为缺血预适应（IP）组78例和无缺血预适应（NIP）组83例，将两组的临床资料进行对比分析。结果 心肌梗死面积，心肌坏死标志物，QTd，AMI主要并发症，院内病死率IP组明显低于NIP组，LVEF高于NIP组，差异有统计学意义，两组间再梗死和hCRP水平差异无统计学意义。结论 心肌缺血预适应具有保护心肌，减轻心肌细胞损伤，减少梗死面积，减少心律失常，改善左室功能的作用，提示心肌缺血预适应可改善急性心肌梗死的近期预后。

关键词：心肌缺血预适应；急性心肌梗死；QT离散度；左室功能；梗死面积

一次或多次短暂心肌缺血和再灌注可明显增强心肌对随后较长时间持续缺血和再灌注损伤耐受的能力，称之为心肌缺血预适应（IP），此现象是在间断阻断犬冠脉回旋支的缺血和再灌注实验研究中发现的。IP在初次急性心肌梗死（AMI）中是否存在预适应的保护作用。本文将161例初次AMI的病例进行回顾性分析，旨在评估IP对AMI患者梗死面积、左室功能减退和心律失常等并发症以及近期预后的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择重庆市第七人民医院心内科2010年1月～2014年2月收治的首次发病的AMI患者，男115例，女46例，发病时间1～48h，AMI诊断至少具备以下两条：①缺血性胸痛的临床病史；②心电图的特征性改变及动态演变；③心肌坏死标志物的异常及动态演变。为排除再灌注治疗对心肌坏死标志物的影响和电解质紊乱、束支阻滞及药物对QTd的影响，入选病例均未接受再灌注治疗包括溶栓治疗、介入治疗、紧急外科搭桥术。入院ECG为窦性节律，无束支阻滞、电解质紊乱，未使用影响心肌复极的药物。将发病前48h内有心绞痛发作且持续时间小于15min者列为有心肌缺血预适应（IP）组，共78例；既往未曾有心绞痛发作或曾有心绞痛发作，但AMI发作前48h以内未有典型心绞痛发作者为无心肌缺血预适应（NIP）组，共83例。

1.2方法 入选病例均接受心电监护及常规治疗，如抗心肌缺血、调脂、稳定粥样斑块、抗凝、抗血小板治疗。观察指标：①梗死范围大小，心肌梗死面积大小的确定：小面积梗死包括单一的前间壁、前壁、下壁、侧壁梗死或非ST段抬高性梗死；大面积梗死为梗死面积至少两个面以上包括广泛前壁、前壁加下壁、下壁或前壁加右室、后壁或侧壁梗死；②心肌坏死标志物测定：发病后24h内每间隔4h采血1次，第2～3d每间隔6h采血一次，第4～7d采血1次/d，检测肌酸磷酸激酶同功酶（CKMB）和钙蛋白T，CKMB取其最高值为峰值，肌钙蛋白T取其峰值；③QTd测量：入院时均予标准16导联同步心电图检查，纸速25mm/s，以QRS波起始部至T波终末回到等电位线点为QT间期，T波终点的确立按下列方法：a. T波下降支最陡峭处切线与基线的交点，b.当T波下降支较直时，取T波同基线的交点，c.存在明显的U波时，取T波与U波之间的谷度，d.当U波与T波部分融合时，作T波下降支延长线，取延长线与基线的交点，每导联连续测量3个QT间期，取其平均值作为该导联的QT间期，不同导联中最长的QT间期为QTmax，最短的QT间期为QTmin，QTd=QTmax-Qtmin；④患者住院当天采血检测超敏CRP；⑤左室功能评价，住院2w采用彩色多谱勒技术测定左室射血分数（LVEF）值；⑥记录一般情况及危险因素：包括年龄、性别、住院天数、高血压史、吸烟史、糖尿病史、脑卒中史，入院时检测HDLC、LDLC以及血尿酸等；⑦记录住院期间心脏事件：包括左心功能衰竭、心源性休克、室速、室颤、高度房室传导阻滞、梗死后心绞痛、再梗死、心性死亡，心功能评价采用Killp分级，泵衰竭标准Killp3级。

1.3统计学处理 采用SPSS11.5统计分析软件，计量资料以x±s表示，采用t检验，率采用χ2检验，检验水准a﹦0.05，P<0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组间年龄、性别、高血压史、吸烟史、糖尿病史、脑卒中史、HDL-C、LDL-C、血尿酸等一般资料比较，P>0.05，差别无统计学意义（见表1～2）。

2.2 IP组住院天数低于NIP组（见表1），CK-MB峰值、cTnT峰值及QTd低于NIP组，LVEF高于NIP组，（见表3），大面积梗死发生率明显低于NIP组，（见表4），P<0.05，差别有统计学意义；而hCRP两组间差别不大，P>0.05，差别无统计学意义。

2.3两组间心脏事件及住院死亡情况比较 除再梗死外，心源性休克、室速、室颤、高度房室传导阻滞、梗死后心绞痛及住院死亡率IP组明显低于NIP组，P<0.05，差别有统计学意义；再梗死两组间差别不大，P>0.05，差别无统计学意义（见表5）。

3 讨论

心肌缺血预适应是指一次或多次短暂心肌缺血和再灌注可明显增强心肌对随后较长时间持续缺血和再灌注损伤耐受的能力，是Murry等在间断阻断犬冠脉回旋支的缺血和再灌注实验研究中发现的。缺血预适应后虽缺血范围相似但梗死面积大大减少，缺血预适应组仅为对照组的25%。它不发生于心肌顿抑之后，也不同于心肌冬眠，完全不同于此前认为梗死范围是多次短暂缺血发作作用累加的结果。研究表明，此现象不但可发生在犬、鼠、猪等不同种系的动物中，同样也可发生在人类心肌细胞中，并且普遍存在于正常动物的不同器官。在经皮冠状动脉扩张成形术（PTCA）和冠状动脉旁路移植术（CABG）的研究中也发现，IP能有效地提高手术成功率和减少术后并发症。产生预适应效应的最短缺血时间，有观察表明缺血1～2min，无预适应保护效应，缺血5min，其预适应保护效应则可以充分体现出来。然而对犬模型的研究发现，持续缺血间隔从5 min延长到120min，其缩小梗死范围从92%减少到54%。多次短暂心肌缺血持续总时间超过3h，可使预适应效应丧失[1]。研究证实，心肌缺血预适应的急性期（第一窗口期或经典预适应相）心脏保护作用在再灌注2～3h后基本消失，但在24h左右又逐渐回升并持续72h，属于心肌缺血预适应的亚急性适应反应（第二窗口期或延迟预适应相），能明显缩小心肌的梗死面积，形成心肌保护效应，延迟预适应相的保护作用通常弱于经典预适应相但持续时程长于后者，因作用时间窗和持续时程的不同，提示两相的产生机制可能不同，两时相之间时间窗尚无证据支持对心脏有保护作用。

IP机制仍不十分清楚，过去认为预适应保护作用得益于侧支循环的建立，不过深入的研究发现侧支血流并未明显增加，故提示预适应保护作用和侧支循环的建立是两种独立的心肌缺血保护机制；IP发生时ATP消耗速率减慢，反复缺血发作对ATP的耗竭并没有累积作用。现有研究表明，缺血预适应可能是通过适时缺血刺激如心肌局部和弥散缺氧、热休克、内毒素、刺激肾上

腺素能神经a1受体、快速起搏等诱发心肌合成并释放多种内源活性物质如腺苷、一氧化氮、缓激肽、自由基、前列环素、去甲肾上腺素、降钙素基因相关肽、内啡肽、血管紧张素II等，作用于心肌细胞表面的特异受体或受体非依耐性触发点，通过激活细胞膜上的离子通道或细胞内信号转导通路，激活各种核内转录因子产生大量心肌保护蛋白如热休克蛋白、细胞因子、趋化因子，从而发挥内源性心肌保护作用。近来研究认为基因表达和程序性细胞凋亡在IP的心肌保护作用中发挥关键作用。

本文通过对78例梗死前48h有心绞痛和83例无心绞痛的初次AMI患者的冠心病危险因素、心肌坏死标志物、炎症反应蛋白、QT离散度、心脏事件及住院死亡的相关资料进行了统计分析。发现两组患者的冠心病危险因素包括年龄、性别、高血压、吸烟史、糖尿病、HDL-C、LDL-C、血尿酸水平、脑卒中史等比较差别均无统计学意义。IP组的CK-MB及cTnT峰值明显低于NIP组，大面积梗死的比率也显著低于NIP组（23.1%对38.6%），说明缺血预适应能保护心肌，缩小梗死范围，与此前报道[2]一致。从两项心功能指标（泵衰竭和LVEF）可以看出IP组梗死后心功能明显优于NIP组，与Kim等[3]报道一致。心功能改善可能与梗死范围缩小及心室重构有关。心律失常包括室速、室颤及高度房室传导阻滞发生率IP组也少于NIP组，与QT离散度结果一致，因AMI的QTmax常存在于梗死区或缺血区，而QTmin常存在于非梗死区或非缺血区，这种区域性复极差异，易产生折返或触发激动，引起严重的心律失常，IP组梗死范围较NIP组小，使QT离散度小于NIP组，产生严重心律失常的可能性因此较NIP组低。心源性休克、梗死后心绞痛及院内死亡率两组间比较IP组明显低于NIP组，与Kloner和Ashikaga报道相符，可能与缺血预适应心肌保护、缩小梗死范围、区域性复极差异减小引起心律失常减少等作用有关。平均住院天数IP组也少于NIP组，在一定程度上可以节约患者的经济支出。然而两者再梗死及hCRP比较差别无统计学意义，两组再梗死差别不大可能与冠脉病变程度、斑块的不稳定性、血液流变学特征、血小板功能及内源性凝血与纤溶系统的动态平衡等因素有关；两组hCRP值均增高与动脉粥样硬化、斑块及心肌损伤有关。hCRP主要由肝脏生成，其血中半衰期稳定在15～19h，在炎性损伤后6～8h开始升高，24～48h达到高峰。众多研究已表明，hCRP水平的升高是动脉粥样硬化的独立危险因素，且斑块中hCRP沉积范围与病变严重程度有关；粥样斑块内有炎症反应产生和（或）心肌受损同样会引起hCRP水平的升高。本研究两组hCRP值差别无统计学意义，提示hCRP与动脉粥样硬化的发生有关，与缺血预适应保护作用无关，和此前大多数报道一致，但有研究证实AMI患者hCRP升高程度和梗死面积大小呈正相关，IP能缩小梗死面积，降低hCRP，是否与检测时机、样本量大小等因素有关。综上所述，本次研究证实IP在初次急性心肌梗死（AMI）中存在保护作用，能减少梗死面积，改善左心室收缩功能，减少院内心脏事件以及改善近期预后，与此前报道相符。

由于回顾性横断面调查及样本量的影响，本次调查研究不可避免地存在抽样误差和回顾偏倚。心肌缺血预适应的心脏保护作用可能为缺血心脏的保护开辟了一条新的途径，如何合理、有效、安全地将该保护作用应用于临床仍有待于进一步深入的研究。

参考文献：

[1]María Concepcion Guisasola，Maria del Mar Desco，Fernanda Silvana Gonzalez，et al.Heat shock proteins，end effectors of myocardium ischemic preconditioning[J].Cell Stress Chaperones，2006，11（3）：250-258.

[2]Tsang A，Hausenloy DJ，Mocanu MM，et al.Preconditioning the diabetic heart：the importance of akt phosphorylation[J].Diabetes，2007，54（8）：2360-2364.

[3]Kim JH，Jeong MH，Yun KH，et al.Myocardial protective effects of nicorandil during per-cutaneous coronary intervention in patients with unstable angina[J].Circulation，2005，69（3）：306-310.编辑/王敏