基因I 型HCV 感染患者的治疗进展

毛维武，张文杰，杜 鹏

甘肃省第二人民医院肝病科，甘肃 兰州730000

慢性丙型病毒性肝炎(chronic hepatitis C，CHC)是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染人体引起的以肝脏损害为主的传染性疾病，也是引起原发性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的重要危险因素［1］。自1989 年美国Chiton 公司通过RT-PCR 的方法发现HCV 以来［2-3］，学者们以HCV5'-UTR 的高度保守区域，为基础建立基因分型及HCV 感染诊断的方法［4-5］，目前已发现了6 个基因型，80 多个亚型［6-8］。

自干扰素问世以来，CHC 的治疗取得了进展，特别在长效干扰素聚乙二醇化干扰素应用于临床后，CHC 的抗病毒治疗取得重大突破，世界范围内总的持续病毒学应答率提高到70%以上［9］。然而，基因I 型的HCV 感染患者的抗病毒治疗并不理想，此类患者遍布全世界，分布范围最广，约占其他基因型HCV 感染患者的70%，即使给予指南推荐的标准方案聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗，持续病毒学应答率(sustained virological response，SVR)也在50%左右，特别对基因I 型HCV 感染高病毒载量的患者抗病毒治疗，SVR 率更低［10-11］，因此，本文将主要对近年来基因型I 型HCV 感染的患者在治疗方面的进展作一概述。

1 干扰素的应用

为了进一步提高基因I 型的HCV 感染患者的抗病毒治疗SVR 率，学者们做了大量的研究和努力。2006 年Ferenci 等［12］随机、双盲、安慰剂的研究方法，采用聚乙二醇化干扰素α-2a 联合利巴韦林及加用金刚烷胺治疗基因I 型的HCV 感染患者进行研究发现，加用金刚烷胺并没有提高基因I 型的HCV 感染患者抗病毒治疗的应答率。到2008 年，针对英国基因I 型的“难治性”慢性丙肝患者，Tang 等［13］提出了丙肝个体化的治疗方案，将SVR 提高到了50%以上，此方案的特点是通过TaqMan 检测方法对丙肝患者抗病毒治疗基线时血清及肝细胞内HCV RNA 检测，并在治疗中密切跟踪监测来评估指导抗病毒治疗效果及预后，根据监测结果调整用药、延长疗程，但并未改变其为“难治性丙肝”的地位。因肝病领域的医生大都熟知抗HCV 治疗的标准方案，此处不再多列举叙述。

2 蛋白酶抑制剂的应用

蛋白酶抑制剂是目前应用于临床治疗“难治性丙肝”更为有效的药物，较早进入临床使用的代表药是特拉普韦，这是一种特异性HCV 非结构区丝氨酸蛋白酶抑制剂，为“难治性丙肝”患者带来福音，2009 年，McHutchison 等［14］报道特拉普韦治疗基因I 型的HCV感染患者可提高SVR，研究观察中发现，T12PR24 组SVR 为61%，T12PR48 组SVR 提高到了67%，显著高于此前基因I 型HCV 患者抗病毒治疗SVR 约为50%的报道。同年Hézode 等［15］的研究也获得了类似的结果:选用特拉普韦治疗基因I 型的HCV 感染患者，T12PR24 SVR 为69%，而对照组采用标准方案治疗48周，SVR 也只有46%。2010 年McHutchison 等［16］再次报道了新的研究成果:选用特拉普韦治疗标准方案治疗失败的基因I 型HCV 感染患者，也获得较高的SVR，T12PR24 组SVR 为51%，T24PR48 组SVR 为53%，即他们使用蛋白酶抑制剂治愈了50%以上的标准方案治疗失败的基因I 型HCV 感染患者。也有选用特拉普韦治疗基因I 型的HCV 感染患者获得更高SVR 的报道，2011 年Jacobson 等［17］报道:T12PR48 组SVR 达75%。

2011 年Zeuzem 等［18］对标准方案治疗后没有应答、部分应答及复发的基因I 型患者给予特拉普韦治疗，获得了满意的结果，T12PR48 组SVR 为83%，其中聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗4 周时加用特拉普韦再治疗12 周，然后停用特拉普韦，继续用聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗至48 周的第2 组患者，SVR 高达88%，这与标准方案治疗基因Ⅱ、Ⅲ型HCV感染患者的SVR 相当，显著提高了“难治性丙肝”的病毒学治愈率［19］。日本是较早报道蛋白酶抑制剂的治疗CHC 亚洲国家，2012 年Kumada 等［20］报道选用特拉普韦治疗基因I 型HCV 感染患者，结果发现SVR 为73%，显著高于标准治疗方案的对照组。由于蛋白酶抑制剂治疗基因I 型HCV 感染患者，可显著提高SVR，2012 年英国将蛋白酶抑制剂联合标准方案治疗基因I 型HCV 感染患者作为指南推荐的治疗方案［21］。2013 年日本学者Matsuura 等［22］研究发现γ 干扰素诱导蛋白10 影响标准方案治疗CHC 的疗效，并且影响特拉普韦联合标准方案抗HCV 治疗的早期病毒学应答率(EVR)。2014 年多种蛋白酶抑制剂Simeprevir、daclatasvir、asunaprevir 等应用到临床治疗基因I 型HCV 感染患者，并获得了更大的突破，不仅缩短了疗程，而且提高了疗效，有报道SVR 达到80% ～90%［23-24］。

3 聚合酶抑制剂的应用

针对目前基因I 型HCV 感染的“难治性丙肝”患者，在一些发达国家已使用聚合酶抑制剂抗HCV 治疗，聚合酶抑制剂主要分为两类，一类是非核苷酸聚合酶抑制剂，另一类是核苷酸聚合酶抑制剂，作用为丙肝病毒聚合酶的抑制剂，有明显的抑制病毒作用，大部分患者治疗24 周均有阴转效果。2012 年Larrey 等［25］使用非核心苷类似物NS5B 聚合酶抑制剂BI 207127 对法国57 例基因I 型HCV 感染患者进行分组后治疗，结果发现BI 207127 为安全有效的抗HCV 药物，联合标准方案时快速病毒学应答率(rapid virological response，RVR)为64%，其抗HCV 治疗时，600 mg，3 次/d 的剂量为最佳的治疗耐受剂量。同年Lalezari等［26］采用肝脏靶向药物核苷酸聚合酶抑制IDX184 对美国41 例基因I 型的HCV 感染患者进行单一、短疗程治疗，结果表明小剂量的IDX184 即有很强的抗病毒活性。2012 年Lalezari 等［27］报道R1626 单一治疗能有效降低HCV RNA，其下降程度超过了既往同类的多聚酶抑制剂，与蛋白酶抑制剂疗效相当。法国学者Larrey 等［28］在2013 年再次报道了有关Deleobuvir (BI 207127)的抗病毒活性及患者对该药的耐受性等的研究结果，结果表明Deleobuvir (BI 207127)有很强的抗病毒活性，为剂量依赖性抗病毒药，使用该药后患者可逐渐耐受。2013 年美国学者Lawitz 等［29］报道了对核苷酸聚合酶抑制剂GS-9851 治疗基因I 型HCV 感染患者的研究结果，发现GS-9851 治疗3 d 后，大多数患者HCV RNA 降低≥1.0 log，且患者的耐受性也较好，并没有发现病毒耐药的情况。此外，Rose 等［30］报道Sofosbuvir 的最新研究结果，Sofosbuvir 与标准方案联合治疗基因I 型HCV 感染患者，SVR ＞90%，Sofosbuvir 联用利巴韦林口服治疗基因Ⅱ、Ⅲ型HCV 感染患者可获得更好的疗效，因该药副作用小，患者耐受好，观察未发现因不良反应停止治疗的患者。因此，蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂的应用为基因Ⅰ型的HCV感染的难治性患者带来了新的病毒学治愈希望。

4 小分子化合物的应用

最新研究发现，对丙型肝炎移植患者进行免疫抑制剂环孢霉素A 与病毒唑干扰素结合治疗时，患者对病毒的反应表现出持久良好状况。代表药物Debio-025 是一个小分子合成物，是环孢霉素抑制剂。Debio-025(1 200 mg，2 次/d)治疗14 d，可使HCV RNA 明显下降(-3.6 log10 copies/ml)，部分患者可出现剂量相关胆红素血症。此类药目前仍处于临床试验阶段，未大规模应用于临床，本文不作为重点叙述。

5 问题

到目前为止，抗HCV 治疗已取得了很大的进步，标准方案聚乙二醇化干扰素联合利巴韦治愈了大部分的CHC 患者。然而，目前现实状况仍不容乐观，仍有20% ～30%的HCV 感染患者未获得SVR，据WHO 报道，全球有1.7 亿感染者，流行率约为3%［31］，从这个数据可以看出，全球仍有数千万人未能治愈，在这部分患者中，基因I 型HCV 感染患者占大多数，如果这些“难治性丙肝”患者体内的HCV 在人群中传播，将引起灾难性的后果。

目前，“难治性丙肝”患者的治疗成为了医学家们需要解决的难题，在探索中，医学家们发现了蛋白酶抑制剂，NS3 蛋白酶是特异性靶向抗慢性丙型肝炎病毒治疗(specifically targeted antiviral therapy for hepatitis C，STAT-C)的主要靶标，主要功能是促使病毒复制周期循环，蛋白酶抑制剂有很强的抗HCV 活性，在临床使用以来，SVR 有了显著提高，特别为基因I 型HCV感染患者带来了福音。然而，接受单一蛋白酶抑制剂抗病毒治疗的患者易产生对蛋白酶抑制剂耐药的HCV 变异株，给临床抗HCV 治疗带来了新的挑战，目前已检测出多种耐药突变，但研究发现这些突变点仍对干扰素敏感，学者们认为蛋白酶抑制剂联合标准方案治疗CHC 是进一步提高SVR 的优秀方案［32］。

继蛋白酶抑制剂之后出现的聚合酶抑制剂及一些小分子化合物进一步提高了“难治性丙肝”患者的SVR。然而，这些新药所带来的病毒耐药突变及其他不良反应仍是目前必须关注的问题，近几年来，有关这些新药诱导病毒耐药突变的研究报道确实不少，但很难预测基线时每种药引起的突变发现率的具体情况［33-35］，但这些耐药突变对抗HCV 治疗所带来的困难是目前不容忽视的问题。

6 展望

目前抗HCV 治疗仍以标准方案聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林为主导治疗方案，因该方案治疗“难治性丙肝”患者SVR 不理想，医学家们研发出了蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂等新药，使一些“难治性丙肝”患者获得病毒学治愈，进一步提高了SVR。但一些新药仍处于临床试验阶段，其安全性、有效性及不良反应等有待进一步考证，同时越来越多的病毒耐药突变被发现，成为了未来丙肝治疗需要解决的难点问题，也是研究的热点。克服病毒耐药及个体化的治疗方案也许是未来更进一步提高“难治性丙肝”治愈率的关键。

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