走近诺贝尔奖（八）细胞也能感知世界

杨先碧

美国科学家罗伯特·莱夫科维茨和布莱恩·克比尔卡告诉我们，细胞也有感受环境变化的“感觉器官”。两位科学家因发现细胞“感觉器官”的一些特殊类型而获得2012年诺贝尔化学奖。诺贝尔奖评奖委员会向全世界人这样解释2012年化学奖获得者的研究成果：“人的身体是一个精妙调和的系统，几十亿细胞之间相互作用。每一个细胞都具有微小的受体，使其可以感知周围环境。莱夫科维茨和克比尔卡之所以被授予诺贝尔奖，是因为他们突破性地发现并解释了这种受体的一个重要家族：G蛋白偶联受体的内部工作机理。”

受体是细胞的感觉系统

我们人体感知外界环境的系统被称为“感觉系统”，包括皮肤、眼睛、嘴巴、耳朵、鼻子和大脑等多个器官。而对细胞来说，感知外界环境的重要系统是名为“受体”的感受器，它就相当于人体的感觉系统。

“受体”实际上是细胞表面或内部的一种蛋白质分子，这种分子就像是细胞的通信员，它可以识别细胞内外的化学信号物质，并与这些物质结合在一起。这种奇妙的结合可以激发细胞进行“思考”，然后启动一系列的生物化学反应，让细胞和环境产生合理的互动。比如，细胞可以抵御来自环境中的有害化学物质，细胞也可以从环境中吸收到有利于自己的营养物质。

我们可以把“受体”看作是细胞信息之门上的一把锁，它被打开之后就可以引发一系列的化学反应，从而把环境信息传递给细胞。打开这把锁的钥匙有许多种类，比如激素、神经递质和一些神经信号，这些钥匙都可以把这把锁打开。打开之后身体细胞里面就会引发很多很多的变化，最终会导致一些基因的表达。表现在我们身体上面就是我们一些身体机能的反应，比如说心跳加快、血压升高等都会被受体这把锁控制。

人体内的细胞生活在一个液态的环境中，各种各样的细胞液包围着细胞。在这个看似简单的环境中，来来往往的化学物质每时每刻都有所变化。随着人体的变化，比如所在的地点、时间和情绪的变化，体内的液态环境每时每刻都在不断变化着。为何受体有这么大的本事，可以让细胞感知到复杂的液态环境呢？这就是生物化学家们长期以来要解决的难题之一。2012年诺贝尔化学奖的两位获得者则选择G蛋白偶联受体作为研究对象，弄清了受体是如何让细胞感知环境的。

庞大的受体家族

莱夫科维茨和克比尔卡来自美国的同一研究小组。早在44年前，也就是1968年，当时只有25岁的莱夫科维茨就开始利用放射学的方法来追踪细胞受体。他将碘的放射性同位素附着到各种激素上，被标记过的激素结合到细胞表面，通过追踪同位素的放射性，就能找到该激素的受体。结果，他用仪器探测到激素和一些受体的结合过程，其中一种受体是β-肾上腺素受体。他想办法把这种受体从细胞膜的隐蔽处提取出来，并对其工作原理有了初步认识。

由于受体是一种蛋白质分子，它的形成就必然受到基因的控制。那么，究竟是什么基因在控制β-肾上腺素受体呢？莱夫科维茨希望能从浩瀚的人类基因组中把这种隐秘的基因找出来。1984年，正在攻读博士的克比尔卡加入到莱夫科维茨的研究团队。那年，克比尔卡只有29岁。

克比尔卡起初并未显露出杰出的科研才能，几乎没有什么醒目的成绩。两年后的一天，克比尔卡一大早就冲进实验室，向莱夫科维茨提出要独立承担克隆β-肾上腺素受体的研究课题。而这个课题是莱夫科维茨在前一天刚刚提出来的。看到克比尔卡身上的专注和坚持，莱夫科维茨把这个重任交给了他。那个年代，要想从浩瀚的人类基因组中找出一个特定的基因序列，堪比大海捞针。克比尔卡用艰苦卓绝的工作证明了老师的选择没有错，他最终找出了β-肾上腺素受体的基因序列。

在分析β-肾上腺素受体基因的过程中，克比尔卡发现有一些与这个基因类似的另一些基因，它们也控制着多个受体，比如视网膜上捕获光感的受体，还有在味蕾上帮助我们感知味道的受体。结果，他发现了一个庞大的受体家族，这就是G蛋白偶联受体。从20世纪80年代以来，越来越多的受体被归入这个家族。

目前，科学家已经发现G蛋白偶联受体家族有1000多个成员。它们都是膜蛋白，由1000多个基因进行编码。这些受体的结构千变万化，调控起来相当困难，加之它们在细胞中的含量并不多，研究起来具有相当的难度。然而，对这类受体的研究却是十分重要的，因为人体生理代谢大多与这类受体有关。

给受体拍摄三维图像

到目前为止，科学家只在较为高等的真核生物中发现了G蛋白偶联受体，而且发现它参与了很多细胞信号的传输过程。在这些过程中，G蛋白偶联受体能结合细胞周围环境中的化学物质并激活细胞内的一系列信号通路，最终引起细胞状态的改变，让细胞有效地感知环境并作出相应的反应。

成功发现β-肾上腺素受体的基因后，克比尔卡进入美国斯坦福大学医学院。他决定绘制一张受体蛋白的三维图像。当时，这在诸多科学家的眼中被视为不可能完成的任务。因为，和其他种类的蛋白质相比，受体蛋白不太溶于水，很难结晶，这就难以利用X射线拍摄它们的三维图像。

通过多年研究、尝试，克比尔卡发现，往这些受体中引入一些小的有机基团，就能够成功地让受体蛋白结晶，这也就解决了无法利用X射线拍摄三维图像的难题。2011年，在我国苏州召开的学术会议上，克比尔卡宣布，他和研究团队在精确的时刻——在β-肾上腺素受体被激素激活并向细胞发送信号时，获得了β-肾上腺素受体的三维图像。这一图像是研究“细胞感受”的一项杰作，可谓几十年辛苦研究的成果。

不少新药以受体为目标

受体作为一种蛋白质，具有抗原性。人体通过自身免疫机制，可以产生抗受体的抗体。受体研究是从分子水平来阐明激素、递质、药物、抗体的作用机制及生理和病理过程的，因此，它已成为科学技术的前沿阵地之一。目前，受体在人类健康中的作用已经受到越来越多的重视，在临床医学中也得到了广泛应用。如果体内的受体出现故障，就会患上受体病，通常受体病是受体的数量和质量发生异常改变而引起的。

在细胞的所有受体中，G蛋白偶联受体特别重要，因为它们控制着人体对光、气味、味道的感知，也调节着人体内肾上腺素、多巴胺以及复合胺等多种化学物质的代谢。如果人体的G蛋白偶联受体出现异常，则人体对世界的感知就不正常，人体就会出现相关的疾病症状。因此，G蛋白偶联受体在现代医学中的地位也很突出，大约40%的现代药物都以G蛋白偶联受体作为靶点（即药物作用的目标）。

受体也是人体的感受器

受体不但是细胞的感受器，更是我们人体的感受器。一位评选委员会评委在解释这个问题时，举起了一杯热咖啡。他说，人们能看到这杯咖啡，闻到咖啡的香味，品尝到咖啡的美味，喝下咖啡后心情愉悦，诸如此类的感受都离不开受体的作用。

人体的感受和细胞的感受是怎样联系到一起的呢？举个例子来说，当我们遇到突发情况，肾上腺会分泌肾上腺素，这种激素进入血液中，会产生全身性的效应——眼睛瞳孔放大，心跳和呼吸加快，四肢肌肉的血流增加，所有细胞通力配合，为逃命作准备。那么，肾上腺素又是怎样调动全身细胞的呢？那就是通过全身细胞内的受体。由此我们不难发现，其实细胞感知环境和人体感知世界是息息相关的。没有细胞感知内部环境的变化，我们人体也难以感受外部世界的变化。

我们的感受谁知道？答案是：构成我们身体的细胞。细胞的感受谁知道？我们现在已经知道答案是：细胞中的受体。包括2012年诺贝尔化学奖两名获得者在内的众多科学家发现了受体的作用，为我们揭开了人类感觉之谜。他们的研究成果为开发相关药物提供了理论基础。正是有了这些科学家的辛勤研究，人类的健康才有了越来越多的有力保障。

2012年诺贝尔化学奖获奖者简介

罗伯特·莱夫科维茨，1943年生于美国纽约，1966年在美国哥伦比亚大学获得医学博士学位，现为美国霍华德·休斯医学研究所研究员，并任职美国杜克大学医学中心药学与生物化学教授。

布莱恩·克比尔卡，1955年生于美国明尼苏达州利特尔福尔斯，1981年在美国耶鲁大学医学院获得医学博士学位，现任职美国斯坦福大学医学院分子与细胞学教授。