制药设备中清洗球的选用与测试

杨俊杰（安思特管道系统工程（上海）有限公司，上海　200245）



制药设备中清洗球的选用与测试

杨俊杰
（安思特管道系统工程（上海）有限公司，上海200245）

摘 要清洗球作为制药设备中CIP（在线清洗）工艺的关键组成部分，一定程度上直接决定了清洗效果。同时，也是制药用水储存系统的重要部件。通过对相关文献的研究以及作者在具体项目中的实践，尝试对清洗球的选用与清洗效果的测试方法进行总结。

关键词清洗球；CIP（在线清洗）；制药用水；存储系统；制药工业；覆盖测试

1　清洗球的分类

1.1动力分类

ASME BPE 2012（American Society of Mechanical Engineers，美国机械工程师协会、Bioprocessing Equipment，生物工艺设备）中对喷淋设备（Spray Device）的分类为静态喷淋设备和动态喷淋设备两大类[1]。

所谓静态喷淋设备即固定式清洗球，这种清洗球的轴不能旋转（见图1）。动态喷淋设备即为旋转式清洗球。在旋转式清洗球中，又分为单轴旋转式清洗球和多轴旋转式清洗球。单轴旋转式清洗球可旋转轴为中心轴，喷淋过程中清洗球围绕中心轴单作向圆周运动，一般来说圆周轨迹与水平面平行。多轴旋转式清洗球除了中心转轴外，在喷射器与主轴间加装转轴（一般加装一个），这样清洗时，中心轴和喷射器同时转动，且方向不同（中心轴旋转平行于水平面而喷射器旋转垂直于水平面，见图2），以期覆盖储罐内所有部位。旋转式清洗球的驱动可分为自驱动和电机驱动，自驱动的动力为清洗介质。

1.2形状分类

清洗球喷头形状一般分为三类：柱形（图3）、喷洒形（图4）和扇形（图5）。柱形喷头的喷嘴为圆柱形，清洗介质喷出呈柱状，在三种喷头中，冲击力最大而覆盖面积最小。喷洒形喷头在清洗球上密集钻孔，清洗介质从孔中喷出，这种喷头冲击力最小而覆盖面积最大。扇形喷头的喷嘴为纺锤形，清洗介质喷出呈扇形，这种喷头冲击力和覆盖面积均居中。

图1 固定式清洗球[2]Fig.1 Fixed spray ball

图2　双轴驱动旋转式清洗球[1]Fig.2 Two axes dynamic spray ball

2　CIP系统中清洗球的选用与测试

2.1CIP系统对清洗球的要求

根据中国药品生产质量管理规范（2010年修订版）对设备的设计安装要求：“应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源”[3]。CIP系统中的清洗球至少应当满足以下几点：

图3　柱形喷头[2]Fig.3 Cylindrical nozzle

图4　喷洒形喷头[2]Fig.4 Shower nozzle

图5　扇形喷头[2]Fig.5 Fan nozzle

（1）材质要求。清洗球与CIP工艺中的清洗剂、冲洗水（统称“清洗介质”）接触的部分，不能与清洗介质发生化学反应，同时也不能溶解或者析出到清洗介质中，以防止清洗球污染清洗介质，进而成为药品污染源。同时，清洗球的材质应当耐受清洗工艺的压力，并充分考虑所用材质的理化性质。

（2）表面要求。清洗球表面应没有可见的裂纹、缺陷以及不便于清洁、排尽的部位。

（3）连接要求。清洗球中与清洗介质接触的部件之间的连接，均应采用卫生型连接方式。

（4）清洁要求。清洗球的覆盖面积在很大程度上决定了清洗效果。在规定工况（流量、压力、温度）下，清洗球的有效覆盖面积应当包括整个工艺设备内部。ASME BPE 2012要求在工艺流量的± 10 %之内，有效覆盖面积不能受到影响[1]。

2.2CIP系统中清洗球的选用

根据规范对清洗球的要求和实际情况，选用清洗球至少应考虑以下几点：

（1）材质。一般来说，AISI 304和316 L不锈钢（各国钢材标号不同，欧标为1.4404，但个别元素的差异影响不大，取相同级别即可）应用最多，基本能满足大多数CIP工艺的要求。对于旋转式清洗球，内部最好不要有润滑剂等可能污染清洗介质的物质。如必须添加，润滑剂不能污染药品。

（2）表面。表面处理一般外表面机械抛光粗糙度Ra≤0.8 μm、内表面电解抛光Ra≤0.6 μm可以满足表面不产生明显积水的要求。

（3）连接。清洗球的连接应是卫生型。主要包括焊接连接、卡扣式连接、无菌法兰连接等，以保证便于清洁、可排尽的要求。

（4）高径比。卧式罐应考虑清洗球有效范围直径不小于罐体直径，如一个清洗球不够，应考虑在同一平面上增加洗球个数。而立式罐应考虑有效范围直径不小于罐体高度，如一个清洗球不够，应考虑在同一纵轴上增加洗球个数。

（5）覆盖角度。选用清洗球时应使清洗角度整体可覆盖360°（如果单个清洗球无法满足，应增加清洗球个数）。如果设备内有遮挡物，如搅拌、插入管等，清洗球的有效范围会受到影响，应考虑在遮挡物两侧均设置清洗球。

（6）残留物清洗难度。根据残留物的清洗难度来确定喷头形状。难清洗残留物、需要高压高流量冲洗的，如生物反应器，应选用柱形喷头；易清洗残留物应选用喷洒形；清洗难度居中则选用扇形。一般应保证一定的流量，ASME BPE 2012的推荐流量为：立式罐31~37（L / min）/m（流量/直径）；卧式罐25~37（L / min）/m（流量/周长）。[1]国内有文献通过模拟流场进行压力计算，确定清洗介质到达罐壁的压力，也可作为清洗效果的参考指标[4-5]。

（7）经济性。一般地，旋转式清洗球的流量要求低于固定式清洗球，因此清洗同样设备时耗水量小，经济性高。

2.3CIP系统中清洗球的测试

CIP系统的清洗球测试分为供应商测试阶段（包括工厂验收测试和现场验收测试）和制药企业验证阶段（清洁验证）。在供应商测试阶段，核黄素清洁测试是常用的方法。具体测试方法为：取核黄素（维生素B2）试剂与去离子水（或更高品质的制药用水）配制成浓度为0.08 ~ 0.22 g/L[1]的水溶液。用喷壶将溶液均匀喷洒在生产设备内表面，重点包括搅拌、储罐顶部、目测和设计时确定的难于清洁的部位（如搅拌、插入管等），并可用365 nm的紫外灯检查荧光溶液的覆盖情况。喷洒后等待溶液自然风干或者常温静置24 h。之后在CIP设计工艺温度、压力和90 %流量的情况下，以纯化水为清洗介质清洗设备，清洗水应直接排放，不可循环，并记录清洗时间（一般清洗120 s左右即可，非清洁验证）。清洗完成后，打开设备口，用紫外灯检查设备内部是否有残留的核黄素。如果有残留，应记录具体位置，再重复测试。同一位置如果三次测试均有残留，应考虑更改清洗球或CIP工艺。

对于清洁验证，按照制药企业内部的清洁验证流程或者清洁验证指南进行，本文不作论述。

3　水系统中清洗球的选用与测试

3.1水系统对清洗球的要求

根据GMP 2010年修订版对制药用水的要求：“纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀”、“纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生”[3]。

水系统中的水始终处于循环状态，作为公用工程系统，不受药品种类、批次的影响。这一点不同于CIP系统的清洁要求。其余如材质、表面和连接等要求，均与CIP系统一样。

3.2水系统中清洗球的选用

水系统中的残留物清洗难度小，无特别污染物，储罐中也没有搅拌等遮挡物，固定式喷洒形清洗球即可满足要求。仍应当考虑高径比、覆盖角度等要求。

3.3水系统中清洗球的测试

水系统中清洗球的测试为覆盖测试，只要清洗球的喷洒范围覆盖整个储罐即可。ASME BPE 2012中对于覆盖测试的方法与本文中CIP系统清洁测试基本相同[1]，唯一区别在于喷洒核黄素后不等核黄素风干，直接进行清洗。笔者认为，该方法的优点在于检查方便，操作简单，但在一定程度上仍旧测试了清洗球的清洁能力，而非直接测试覆盖能力。在一些项目中，笔者尝试了另一种方法，即以核黄素作为喷淋介质，在设计工况下，用离心泵对储罐进行循环喷洒，时间为120 s左右。之后用365 nm的紫外灯查看是否罐内所有部位均被核黄素覆盖。该法比较直观，但是需要注意的是在测试完成后应彻底清洗储罐，防止储罐被核黄素污染。

4　结论

制药工业中，CIP系统和水系统对清洗球功能的要求不尽相同。在选择清洗球类型时，应对两者进行区分。CIP系统对清洗球的要求相对水系统来得高，在选择时应针对具体残留物的特点进行分析、充分考虑所需清洗设备的几何构造和特征，同时考虑经济性因素，这样才能选择出合适的清洗球。

参考文献

[1] ASME美国机械工程师协会. BPE（Bioprocessing Equipment）生物工艺设备.2012，49-54，244-245.

[2] 诺戈（上海）贸易有限公司[M].清洗设备手册.第10版.

[3] 国家食品药品监督管理局.药品生产质量管理规范（2010年修订）[S].

[4] 于颖，王炳刚，田耀华.清洗球流场模拟及计算[J].机电信息.2013（8）.

[5] 宋丹，于颖.基于FLUENT的固定清洗球的内部流场分析[J].中国制药装备. 2010（23）.

Selection and Measurement of Spray Ball Used in Pharmaceutical Equipment

Yang Junjie
（Ensysta Piping System Engineering (Shanghai) Co., Ltd, Shanghai 200245）

Abstract:As the critical component in CIP (cleaning in process) used in pharmaceutical equipment, spray ball directly influences the cleaning result to some extent. Also, it is the important part in pharmaceutically used water storage system. In this article, with the relevant references and the practices from some engineering projects, it was tried to summarize the methods of measuring cleaning effect and selecting spray ball.

Keywords:spray ball; CIP (cleaning in process); pharmaceutically used water; storage system; pharmaceutical industry; coverage test

作者简介：杨俊杰（1988—），男，工程师，研究方向：制药设备设计与验证。

收稿日期：2015-07-01

中图分类号：TQ 460.5

文献标识码：A

文章编号：2095-817X（2015）06-0053-005