托吡酯对癫痫患者血清中NPY 和BD-NF 表达的影响

贾 颐，代晓杰

癫痫作为一种由脑神经元异常放电引起、慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征， 发病率非常高，仅次于脑卒中。 但其发病人群多集中在儿童，一般认为1 岁以内患病率最高，其次为1～10 岁，以后逐渐降低。 我国癫痫发病患者约有600～700 万之多[1]，患病率男女之比为1.15:1～1.7:1。其发病机制至今尚未完全清楚。 自上世纪60 年代末期Walker 提出癫痫疾病的发生与神经和免疫功能的失调有关以来，对该疾病在神经和免疫学方面的研究日趋深入，且相关研究已证实，两种因素可通过某种渠道影响癫痫的发病机制，或者加剧病情的发展[2]。 近年有动物实验研究表明， 神经肽Y （neuropeptide Y，NPY） 和脑源性神经营养因子 ( brain-derived neurotrophic factor, BD-NF) 在癫痫发病过程中都起到了很重要的作用，与该病的发生有密切关系[3-4]。为了进一步探讨癫痫的发病机制，本研究收集了共40例癫痫患者资料， 通过观察托吡酯治疗后NPY 和BD-NF 在其血液中的表达变化，探讨两种因子在癫痫发病过程中作用，期待能为临床治疗提供思路和帮助。

1 资料与方法

1.1 病例资料 选取2010～2014 年在我科门诊诊断为癫痫并住院治疗的患者40 例， 其中男性21例，女性19 例，年龄2～13(9.03±3.12)岁；身高84～152(105.35±21.28)cm；体重9.1～35.3 (19.58 ±6.54)kg。 入选患者纳入标准：（1）经脑电图，CT 检测和行为学评价，确诊为癫痫；（2）诊断标准符合2006 年国际抗癫痫联盟癫痫诊疗指南[5]；（3）首次诊断并使用抗癫痫药物；（4）近期未使用过影响糖、脂代谢及生长发育的药物；（5）无各种传染性疾病、肝肾功能障碍性疾病、 内分泌或遗传代谢性疾病。 另选择20 例健康儿童作为对照组，均经脑电图和行为学评价无异常。 两组年龄、性别、体重、身高方面比较均无统计学差异（P ＞0.05）。

1.2 治疗方法 40 例癫痫患儿均给予托吡酯（商品名妥泰， 西安杨森制药有限公司， 国药准字H20020555）治疗，药物治疗方案：小儿初始用量为1 mg/(kg·d) ，2 次/d， 此后每周增加1 mg/(kg·d)，直至4 mg/(kg·d)维持治疗，服用周期为3 个月。

1.3 检测指标 分别于患者用药前和用药后1、2、3 个月，空腹采集静脉血4 ml，2 h 内离心收集上清液，冷冻保存；对照组在同时期采血，检测血清中NPY 和BD-NF 的含量。 分别采用NPY ELISA 检测试剂盒[研域（上海）化学试剂有限公司]和BD-NF ELISA 检测试剂盒（上海基免实业有限公司）检测血清中NPY 和BD-NF 的含量， 严格按照说明步骤检测。

1.4 疗效评定标准 参照中华医学会第一届全国癫痫病学术会议制定的四级疗效判定标准。 控制：治疗期间癫痫无发作；显效：治疗期间发作频率减少75%～99%； 有效： 治疗期间发作频率减少50%～74%；无效：治疗期间发作频率减少＜50%。

2 结果

2.1 癫痫组治疗的效果 本组40 例中， 控制10例，显效11 例，有效18 例，无效1 例，总有效率为95%。

2.2 治疗前后NPY 的含量变化 治疗前， 癫痫组NPY 的含量明显高于对照组（P ＜0.05）；随着治疗的持续，癫痫组的NPY 含量逐渐下降，治疗结束后与治疗前比较差异显著（P ＜0.05）；治疗后第2、3 个月，癫痫组NPY 的含量和对照组比较差异不显著 （P ＞0.05）。 见表1。

2.3 治疗前后BD-NF 的含量变化 治疗前，癫痫组BD-NF 的含量明显高于对照组（P ＜0.05）；随着治疗的持续，癫痫组的BD-NF 含量逐渐下降，治疗3 个月后和治疗前比较差异显著（P ＜0.05）；治疗后第3个月， 癫痫组BD-NF 的含量和对照组比较差异不显著（P ＞0.05）。 见表2。

表1 治疗前后两组NPY含量的比较(pg/ml)

3 讨论

癫痫病因复杂，包括癫痫病史、先天性中枢神经系统发育障碍或损伤、脑损伤、环境因素的刺激、精神刺激等，都可以引发癫痫的发生。 近年来对癫痫的发病机制也在不断深入的研究，认为其发病主要由于大脑皮质发育不良、脑部肿瘤、头部外伤或脑血管疾病等。 牛志尊[6]发现，神经元异位和局灶性皮质发育不良是引起癫痫发作的最常见原因，在神经元迁移的过程中，各种原因影响了神经元到达正常部位，发生功能联系障碍，进而在局部形成异常的神经网络，从而引起癫痫的发生。 翟辉等[7]认为，当患者脑部发生肿瘤压迫脑组织，由于机械性牵拉运动，导致神经化学环境发生改变和边缘皮层神经元功能异常，出现了异常的放电现象，而表现为癫痫症状。 虽然众多研究都取得值得肯定的成果，但其具体的发病机制仍尚未完全阐明，临床上对疾病的治疗效果仍难以把握。 故而本研究观察近来广泛关注的NPY 和BD-NF 在癫痫治疗中的表达变化，为探讨其发病机制和临床治疗提供新的思路。

表2 治疗前后两组BD-NF的含量比较(pg/ml)

托吡酯是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物，可有效抑制癫痫的发作，其主要可以增强神经的抑制功能；阻断Ca2+和Na+通道，影响动作电位的产生和传播， 阻断神经元反复发作性放电；抑制兴奋性中枢神经递质等。 姚洪宇[8]通过观察托吡酯治疗小儿癫痫的疗效，发现托吡酯单药治疗儿童癫痫有确切的疗效，而且不良反应较少，推荐广泛应用。

近来研究表明，NPY 和BD-NF 在癫痫的发生中扮演重要角色。 NPY 能促进新神经元的再生，靶向有效清理受损及死亡神经元，恢复脑内高级神经功能。 BD-NF 是神经营养因子家族最具代表性的成员之一，具有促进神经元的修复、轴突再生及调节突触可塑性和传递神经递质等功能。 边东进等[9]通过对癫痫动物模型脑中NPY 含量变化的研究，发现NPY的表达与癫痫密切相关。 高涛[10]通过研究BD-NF 在癫痫患者血清、脑脊液和颞叶组织中的表达变化水平，发现BD-NF 与癫痫的发病密切相关，在发病患者中表达水平明显高于正常人，可以作为临床可靠的诊断和治疗观察指标。

本研究结果显示，治疗前癫痫组NPY 和BD-NF的含量均明显高于对照组（P ＜0.05）；随着治疗的持续，癫痫组的NPY 和BD-NF 含量均逐渐下降，在治疗后第2 或3 个月， 两组NPY 和BD-NF 含量差异不显著（P ＞0.05），表明随着托吡酯治疗奏效，患儿NPY 和BD-NF 逐渐恢复正常， 并随着疾病的减轻其表达水平也减少，与疾病程度呈正相关，也证明这两个因子表达水平可以作为临床诊疗的观测指标。

综上所述，托吡酯治疗癫痫效果肯定，患儿血NPY 和BDNF 的表达水平变化与病情演变呈正相关，可以作为临床诊疗的观测指标，对指导临床治疗具有重要意义。

[1] 刘春，任惠.新型抗癫痫药物拉莫三嗪研究进展[J].实用临床医学，2015,16（2）：104-106.

[2] 米明珊，周科成，郭翔宇，等. 癫痫发病机制的研究进展[J]. 神经解剖学杂志，2013，29（6）：715-720.

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[6] 牛志尊. 癫痫病因病机及用药规律的文献研究[D]. 武汉：湖北中医药大学, 2014.

[7] 翟辉，卢光明.原发性脑肿瘤所致癫痫症的结构与功能MRl 分析[J].医学研究生学报，2010，23(2)：157-160.

[8] 姚洪宇. 托吡酯对儿童癫痫临床疗效观察[J]. 中国现代药物应用, 2015,9(08)：125-126.

[9] 边东进，马建国，陈丽丽，等. 癫痈动物模型脑中神经肽Y 的动态 含 量 变 化 及 意 义 [J]. 脑 与 神 经 疾 病 杂 志，2004,12（6）：439-441.

[10] 高涛.BDNF 及其受体TrkB 在颞叶癫痫患者血清、脑脊液和颞叶组织中的表达的相关性研究[D].郑州：郑州大学，2010.