高、低频重复经颅磁刺激治疗帕金森病伴发抑郁障碍的研究

汤义平 陈倩倩 曹敏敏 赵群峰 裘银虹

[摘要] 目的 比较高、低频重复经颅磁刺激（r-TMS）治疗帕金森病伴发抑郁障碍的疗效和临床安全性。 方法 将92例帕金森病伴发抑郁障碍的患者随机分为三组：采用抗震颤麻痹药联合高频（5Hz）重复经颅磁刺激治疗（高频组）；采用抗震颤麻痹药联合低频（0.5Hz）重复经颅磁刺激治疗（低频组）；采用抗震颤麻痹药联合假性经颅磁刺激治疗（假刺激组）。各组r-TMS每周治疗2次，共治疗4周。每2周评定UPDRS、HAMD-17，记录不良反应，治疗4周后作临床评价。 结果 入组时三组患者HAMD 得分和UPDRS 得分差异无显著性（P>0.05）。干预后第2周高频刺激组HAMD 得分有明显改善，差异有统计学意义（P=0.0144），第4周差异进一步扩大，差异有极显著性意义（P=0.0000）；干预后第2周UPDRS Ⅱ得分高频、低频和假刺激组差异无统计学意义（P=0.1981），第4周经单因素方差分析差异无统计学意义（P=0.0219）。干预后第2周及第4周UPDRS Ⅲ得分三组得分差异无统计学意义（P=0.6105、0.4248）。三组不良反应发生率低，无明显差异（P>0.05）。 结论 左前额叶背外侧高频磁刺激具有改善帕金森患者的抑郁症状，对日常生活的能力亦有所改善，临床疗效确切且不良反应少。

[关键词] 帕金森病；抑郁障碍；重复经颅磁刺激（r-TMS）；高频；低频

[中图分类号] R742.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）03-0007-04

目前研究认为帕金森病伴有明显抑郁障碍的发生率一般在30%～50%，可作为帕金森病的核心症状而存在[1，2]。并发抑郁会使患者的症状加重，生活质量下降，对治疗产生相当不利影响，对家庭及社会产生深刻的负面影响[3]。目前国内外已有一些研究将重复经颅磁刺激用于帕金森病伴发抑郁障碍，但由于刺激参数、部位等不同，得出的结论存在不一致性。本研究对照了帕金森病伴发抑郁患者使用假刺激、左侧前额叶低频r-TMS、右侧前额叶高频r-TMS三种治疗方法的疗效和安全性。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2013年1～12月台州市第二人民医院和天台县人民医院神经内科住院及门诊患者92例。入组标准：①符合中华医学会神经病学分会运动障碍及帕金森病学组2006 年所制订的诊断标准[4]；②发病年龄在50 岁以上；③符合美国精神障碍诊断与统计手册第四版（DSM-Ⅳ）抑郁发作诊断标准的患者；④HAMD-17评分≥17。排除标准：①严重消极念头及有自伤、自杀行为者；②特发性震颤；③帕金森综合征；④帕金森叠加综合征；⑤表达交流困难者；⑥合并其他严重躯体疾患者；⑦同时伴有其他精神疾患或既往有焦虑症或者抑郁症者；⑧患者安装有心脏起搏器等重复经颅磁刺激治疗禁忌证；⑨既往有癫痫病史。其中男50 例，女42 例；年龄52～72 岁，平均（60.21±7.48） 岁；病程10个月～12 年，平均（5.62±3.78）年；受教育年限0～12 年，中位数6.4（3，9） 年。

1.2 方法

将入组的92例帕金森病伴发抑郁障碍患者随机分为三组：高频组采用抗震颤麻痹药联合高频r-TMS治疗，共31例，位置为右前额叶背外侧，刺激频率5Hz，强度90%～100%MT，每串刺激1.2 s，刺激总量1740 次，间歇期20 s；低频组采用抗震颤麻痹药联合低频r-TMS治疗，共30例，位置为左前额叶背外侧，刺激频率0.5Hz，强度90%～100%MT，每串刺激300 s，刺激总量750 次，间歇期30 s；假刺激组抗震颤麻痹药联合假性刺激r-TMS治疗，共31例，位置模拟高低频组放置在左侧或右侧相同位置，刺激时将线圈与头皮的表面呈90°，在r-TMS 治疗时同样有“敲击样”感觉产生，但无磁场感应。各组r-TMS每周治疗2次，共治疗4周。

1.3 评价指标

量表评定由两位主治医师以上职称者对患者进行评定，评定前先进行量表一致性培训，使Kappa值≥0.75。为入组时、治疗2周时和治疗4周时各评定1次。评定项目如下：①一般情况调查表：记录患者的人口学特征、症状及治疗情况等；②统一帕金森病评分量表[5]的第Ⅱ、Ⅲ部分，UPDRS-Ⅱ用于日常生活能力评定，UPDRS-Ⅲ用于运动能力的评定。③汉密尔顿抑郁量表17项[6]，对患者的抑郁情绪进行评定。

1.4统计学处理

使用SPSS13.0统计学软件进行分析，计数资料采用χ2检验，教育年限采用非参检验-Kruskal-Wallis 检验，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA），对组间存在差异的样本进一步作Newman-Keuls检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组间一般状况比较

高频组入组31例，其中男17例，女14例；年龄53～72岁，平均（60.33±7.67）岁；病程10个月～11年，平均（5.49±3.85）年；受教育年限0～12年，中位数6.5（3，9）年。低频组入组30例，其中男15例，女15例；年龄52～70岁，平均（60.18±7.54）岁；病程1～12年，平均（5.71±3.88）年；受教育年限0～12年，中位数6.5（3，9）年。假刺激组入组31例，其中男18例，女13例；年龄53～69岁，平均（61.14±7.63）岁；病程1～11年，平均（5.66±3.82）年；受教育年限0～12年，中位数6.5（3，9）年。三组患者性别差异无统计学意义（χ2=0.404，P=0.817）；受教育年限经非参检验-Kruskal-Wallis 检验差异无统计学意义（K=0.919，P=0.369）；年龄、病程经单因素方差分析，差异亦无统计学意义（分别为F=0.14，P=0.868；F=0.03，P=0.973）。

2.2 三组汉密尔顿抑郁量表评分比较

入组时三组患者间汉密尔顿抑郁量表评分经单因素方差分析检验组间无显著性差异（F=1.58，P=0.2114）。干预后第2周，汉密尔顿抑郁量表评分经单因素方差分析组间即有显著差异（F=4.45，P=0.0144）。对3个样本作进一步Newman-Keuls检验，结果显示高频组、低频组以及假刺激组对照，差异有统计学意义（Q值分别为3.8802、3.3622；P均<0.05），提示高频刺激组疗效优于低频组和假刺激组。干预后第4周，高频组汉密尔顿抑郁量表得分进一步改善，经单因素方差分析组间有极显著性差异（F=16.77，P=0.000）。同样对3个样本作进一步Newman-Keuls检验，结果显示高频组对比低频组和假刺激组，有极显著性差异（Q值分别为7.2157、6.9428；P均<0.01），提示高频组对抑郁症状的缓解明显优于低频组及假刺激组。

对组内不同时间点进行比较，经单因素方差分析检验显示高频组不同时间点比较差异有高度统计学意义（F=59.14，P=0.000），对样本作进一步Newman-Keuls检验，结果显示入组时与第2周、第2周与第4周差异有高度统计学意义（Q值分别为10.2423、4.8157，P均<0.01）。对低频组进行治疗前后比较差异有高度统计学意义（F=14.98，P=0.000），对样本作进一步Newman-Keuls检验，结果显示入组时与第2周、入组时与第4周差异有高度统计学意义（Q值分别为6.3372、7.0184，P均<0.01），第2周与第4周比较差异无统计学意义（Q=0.6812，P>0.05）。对假刺激组进行治疗前后比较差异有高度统计学意义（F=6.65，P=0.002），对样本作进一步Newman-Keuls检验，结果显示入组时与第2周、入组时与第4周差异有统计学意义（Q值分别为4.2441、4.6613；P均<0.01），第2周与第4周比较差异无统计学意义（Q=0.4172，P>0.05）。见表1。

2.3 三组UPDRS评分比较

入组时，三组患者UPDRS分量表Ⅱ得分组间无显著性差异（P>0.05）。干预后第2周，三组患者的UPDRS Ⅱ得分有差异，但经单因素方差分析检验，差异无显著性意义（P=0.1981）。干预后第4周差异扩大，经单因素方差分析组间差异有统计学意义（P=0.0219）。进一步作Newman-Keuls检验，结果显示高频组和假刺激组比较差异有统计学意义（Q=3.9268，P<0.05）；而高频组和低频组比较差异无统计学意义（Q=1.3137，P>0.05）。

入组时，三组患者UPDRS分量表Ⅲ得分组间无差异性（P>0.05）。干预后第2周，三组患者的UPDRS分量表Ⅲ得分差异无统计学意义（P=0.6105）。干预后第4周，组间经单因素方差分析差异亦无统计学意义（P=0.4248）。

对UPDRS分量表Ⅱ组内不同时间点进行比较，经单因素方差分析检验显示高频组差异有高度意义（F=6.47，P=0.0024），对样本作进一步Newman-Keuls检验，结果显示入组时与第2周、入组时与第4周差异有显著性意义（Q值分别为2.9194、5.0674；P分别<0.05、0.01），第2周与第4周比较差异无显著性意义（Q=2.1480，P>0.05）。对低频组和假刺激组UPDRS分量表Ⅱ组内不同时间点比较差异无显著性意义（F分别为2.49、0.66，P分别为0.0892、0.5197）。

对UPDRS分量表Ⅲ组内不同时间点进行比较，经单因素方差分析检验显示高频组、低频组和假刺激组三组组内不同时间点比较差异均无显著性意义（F分别为2.05、0.65、0.13，P分别为0.1347、0.5232、0.8785）。见表2。

2.4 安全性分析

三组患者均未见明显的严重不良反应，治疗依从性较高。高频组中有2例出现一过性头痛，降低刺激强度后头痛症状好转。低频组中2 例出现一过性头痛，假刺激组中1 例出现一过性头痛，这两组患者未作处理症状自行好转。三组患者不良反应发生率比较差异无显著性（χ2=0.445，P=0.800）。

3 讨论

尽管帕金森病伴发抑郁障碍可以导致严重的后果，但一些常用的抗抑郁药如三环类抗抑郁剂、西酞普兰、氟西汀、舍曲林和帕罗西汀等并没有充足、有效的证据证明对帕金森病伴发的抑郁有效[7]。且抗抑郁药尚可导致药物副反应，增加药物与药物之间的相互作用。

目前国内外针对帕金森病伴发抑郁障碍应用重复经颅磁刺激治疗有较多研究，但对经颅磁刺激治疗的频率、部位、参数各不相同。理论上认为，帕金森病发生退行性病变的神经核团位于黑质-纹状体，而大脑皮质功能相对处于兴奋状态，通过低频磁刺激抑制大脑皮层，提高大脑静息阈值，降低兴奋性而达到治疗目的[8]。而高频磁刺激可以直接兴奋大脑皮层，促进内源性多巴胺释放，使同侧尾状核周围多巴胺释放增多，并抑制内源性多巴胺的分解，调节受刺激侧纹状体苍白球直接环路和间接环路的兴奋性[9，10]。另有研究证实帕金森病伴发抑郁障碍的患者大脑皮层血液量带有偏侧性，左侧额叶血液明显低于右侧，故治疗时选择左侧额叶背外侧高频磁刺激。从本研究结果看来，自身前后对照三组在第2周和第4周时对抑郁症状均有改善，这个结果也表明假刺激对抑郁症状也有暗示心理作用[11]。日常生活能力的自身前后对照只有高频刺激组在第2 周和第4周时显示出区别，而运动功能的自身前后对照显示三组前后均无改善。对组间的分析可以更加明确高频重复经颅磁刺激对抑郁症状和日常活动改善明显优于低频组和假刺激组。对抑郁症状的改善高频组在第2周时即和其他两组有明显差异，对日常功能和运动功能的改善高频组在第4周时和其他两组显示出差异。通过自身的前后对照和组间比较的结果显示高频组可明显改善帕金森患者的抑郁症状，对日常生活的能力亦有所改善。我们的研究与吴卓华等[12]显示高、低频经颅磁刺激对抑郁症状和运动症状均有改善的结果不同，从抑郁症状分析，我们认为可能是其研究联用舍曲林干扰研究结果，对运动症状方面的结果差异，两者研究均联用了抗震颤麻痹药物，且无固定剂量，可能干扰到结果。郑秀琴等[13]应用高频重复经颅磁刺激治疗帕金病伴发焦虑、抑郁患者有效，并从P300电位角度进一步阐述，从另外一角度支持本研究结果。

目前针对抑郁症状的缓解基本支持应用左侧前额叶区高频经颅磁刺激[14]。而针对帕金森病的运动症状，争论似乎更大，有支持高频治疗[15]，也有支持低频治疗[16]，但目前尚未开展大样本的双盲对照研究对此得出较为清晰的定论。我们的研究支持高频重复经颅磁刺激治疗帕金森病伴发抑郁障碍，且对日常功能亦有改善，但从研究结果观察，日常功能的改善较抑郁症状改善延迟，故考虑日常功能的好转是否因为抑郁症状的缓解而缓解？ 还是经颅磁刺激的直接疗效目前尚不能下结论。另外，临床医师对经颅磁刺激改善抑郁症状的疗效较肯定，但对疗效能否长期维持则存在疑虑，目前国外有新研究[17]对长期疗效作出肯定的回应，我们对长期的疗效也在追踪、观察的过程中。

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（收稿日期：2014-09-03）