中孕期产前筛查假阳性与阴性妊娠结局调查研究

许丹妮 董素芹

中孕期产前筛查假阳性与阴性妊娠结局调查研究

许丹妮 董素芹

目的 回顾性分析2011至2013年在潍坊市人民医院产前诊断科行产前筛查孕妇中假阳性的产科并发症、围产期和胎儿结局与筛查阴性者相比有无不同。方法 应用时间分辨荧光免疫方法检测孕15～20+6周孕妇血清中甲胎蛋白、游离人绒毛膜促性腺激素、游离雌三醇水平，应用Lifecycle 3.0风险评估软件计算胎儿可能患DS、ES、NTD的风险值。通过常规产检记录、随访情况报表、病历追踪、电话随访等方式进行妊娠结局随访。采取Logistic二项式回归分析法比较所有筛查假阳性者和随机抽取的筛查阴性者总数的10%样本的不良妊娠结局的风险。结果

筛查假阳性者妊娠期高血压疾病、早产发生的相对风险均高于筛查阴性者。开放性神经管筛查假阳性的孕妇存在妊娠期高血压疾病、流产(＜20周)、死胎、小于胎龄儿的潜在风险。联合筛查结果中2项以上异常者存在潜在的较高的胎儿死亡的风险。结论 即使排除胎儿染色体异常和神经管缺陷，联合筛查结果假阳性仍提供了不良妊娠结局发生风险的信息，还应监测假阳性孕产妇的各项检查指标，以预防不良妊娠结果的发生。

产前筛查;假阳性;甲胎蛋白;游离人绒毛促性腺激素;游离雌三醇;不良妊娠

不良妊娠是指除正常妊娠外出现的流产、死胎、早产、先天性胎儿结构畸形等病理妊娠及妊娠期并发症［1］。随着科学技术的不断发展，如何利用现有技术预防及预测不良妊娠成为近年来研究等重点。产前筛查是采取简便、可行、无创的检查方法，目前主要用以对发病率高、病情严重的遗传性疾病(如唐氏综合征)或先天畸形(神经管畸形等)进行产前筛查，检出子代具有出生缺陷高风险的人群。筛查可疑者再进一步确诊，是防止出生缺陷的重要步骤［2］。目前各级医院普遍开展的为中孕期(15周～19+6周)行甲胎蛋白、游离人绒毛促性腺激素、游离雌三醇三联筛查。阳性筛查结果可能和21-三体综合征、18-三体综合征及开放性神经管畸形相关，除此之外，除外胎儿染色体异常及神经管开放性畸形的假阳性筛查结果可能也与不良妊娠相关［3-5］。本研究评估在潍坊市人民医院行中孕期联合筛查的孕妇中，筛查结果为假阳性的产科、围产期和胎儿结局与筛查阴性者相比有无不同。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年1月1日至2013年12月31日在潍坊市人民医院产前诊断科行孕中期产前三联筛查的孕15～20+6周单活胎妊娠孕妇4 930例(不包括行产前筛查的预产年龄≥35周岁、曾分娩过先天性严重缺陷胎儿的孕妇及双胎或多胎妊娠，前两者依据我国《母婴保健法实施办法》规定直接进行产前诊断，后者不建议进行产前筛查或产前诊断［6］，对孕妇提供遗传咨询并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 标本采集:抽取孕妇外周静脉血2～3 ml于一次性采血管内，吸取血清，采用WALLAC公司生产的全自动时间荧光分辨检测仪，试剂由WALLAC公司提供，筛查血清标志物为甲胎蛋白、游离人绒毛促性腺激素、游离雌三醇。在此之前需准确核对孕妇年龄、空腹采血时的体重、是否单胎、是否有不良孕产史(包括不明原因的自然流产、习惯性流产、死胎、死产、生育畸形儿情况)、有无胰岛素依赖性糖尿病史及吸烟史、月经周期是否规则，对于月经周期不规则、或者末次月经不清的孕妇则通过多次核对B超的头臀径或双顶径信息确定孕周以便于准确计算风险值。

1.2.2 筛选方法:筛查结果应用Lifecycle 3.0风险评估软件计算胎儿可能患DS、ES、NTD的风险值。21-三体综合征高风险截断值(Cut off值)为1∶270，≥1∶270为高风险。18-三体综合征高风险截断值(Cut off值)为1∶350，≥1∶350为高风险。当AFP的中位数倍数(multiple of median，MOM)≥2.5时判断为NTD高风险。筛查结果出示后对21-三体综合征及18-三体综合征高风险孕妇建议做羊水染色体核型分析，排除染色体异常疾病。对NTD高风险孕妇则用彩色B超进行诊断，并加强监测随访排除异常情况。筛除胎儿确诊为染色体异常或开放性神经管畸形的孕妇。

1.3 随访 主要通过常规产检记录、病历追踪、电话随访等方式进行妊娠结局随访。

1.4 观察指标 不良妊娠结局及妊娠期常见并发症，诊断依据《妇产科学》第8版的诊断标准，本研究主要观察不良妊娠结局及并发症，包括胎儿生长受限、妊娠期高血压疾病、低出生体重、流产(＜20周)、死胎、前置胎盘、、胎盘早剥、早产、新生儿死亡、胎儿结构异常等。

1.5 统计学分析 应用SPSS 17.0统计软件，取Logistic二项式回归分析法比较所有筛查假阳性者和随机抽取的筛查阴性者总数的10%样本的不良妊娠结局的风险，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 联合筛查假阳性的孕妇妊娠结局与阴性孕妇比较 在4 930名符合条件的进行孕中期产前筛查的孕妇中，筛查结果阴性的为4 420名，筛查阳性的为510名。对全部阳性结果和10%阴性结果进行电话随访、病历跟踪等调查，完成调查且符合随访条件的孕妇中，阳性结果为407名，阴性结果为405名。筛查结果为阳性的孕妇中，发生妊娠期高血压疾病，或前置胎盘、胎盘早剥和重度子痫前期任一项都有高风险(RR分别为2.1和2.6)。1/13筛查阳性孕妇有这些并发症之一，而筛查阴性的孕妇中只有1/26。假阳性人群的早产发生率是阴性的2倍(12.7%∶6.2%;RR 2.2)。对比阴性及假阳性发现，假阳性人群发生妊并发症及不良妊娠结局的风险均显著高于阴性人群。见表1、2，图1。

表1 假阳性及阴性孕妇发生妊娠期高血压(PIH)、前置胎盘、胎盘早剥的风险

表2 假阳性及阴性孕妇发生不良妊娠结局、结构性出生担缺险的风险

图1 假阳性孕妇发生结构性出生缺陷、妊娠期并发症、不良妊娠结局的风险

2.2 三联筛查中各项筛查阳性的孕妇分别与阴性孕妇相比较 在筛查阳性的孕妇中，DS最常见，为335例(82.4%)，其次为ONTD，为72例(17.6%)，多个筛查结果为假阳性的孕妇为12例，均为NTD假阳性合并21-三体综合征假阳性或18-三体假阳性。21-三体综合征假阳性孕妇出现不良妊娠的概率为26%，高于阴性孕妇［RR 1.6(1.3～1.4)，P ＜0.05］，其中妊娠期高血压［2.6(1.18～5.91)，P ＜0.05］、早产［1.8(1.07～3.11)，P ＜0.05］的风险均高于阴性孕妇。NTD假阳性孕妇的不良妊娠概率为44.4%，高于阴性孕妇［5.7(3.5～5.8)，P ＜0.05］，妊娠期高血压［3.3(1.07～10.10)，P ＜0.05］、流产［30.1(3.47～261.6)，P ＜0.05］、死胎［15.0(2.86～79.02)，P ＜0.05］、小于胎龄儿［2.9(1.53～5.62)，P ＜0.05］及早产［4.7(2.39～9.25)，P ＜0.05］的风险均高于阴性孕妇。一项以上筛查假阳性的孕妇不良妊娠率远远高于阴性孕妇，其中死胎的风险远高于阴性孕妇［40.3(5.15 ～315.5)，P ＜0.05］。此外，18-三体假阳性的孕妇未发现任何相对于阴性孕妇有统计学意义的风险对比结果。见表3。

3 讨论

近年来，发生不良妊娠的概率呈上升趋势且年龄年轻化。发生过不良妊娠的患者中再次发生不良妊娠的概率为10%，其中约50%不孕。因此对不良妊娠的早发现早预防就变得极为重要［7］。产前筛查具有无创性和普遍性的优点，是发现孕妇是否具有不良妊娠可能的重要手段。目前产前筛查为孕妇血清中AFP、游离绒毛膜促性腺激素、游离雌三醇三联筛查。异常hGG水平与不良妊娠结局的发展有密切关系。F-hCG的病理及生理基础可能是因为某些病理能够引起胎盘滋养细胞的低氧环境，造成滋养细胞的反应性增强，使hCG的分泌量增加，母体血清中的hCG水平也随之增高［8，9］。AFP的水平与胎盘绒毛膜的功能有密切的关系，当绒毛膜功能异常或发生病变时，其通透性会随之增加，APF的水平也随之上升。孕产妇AFP水平升高，不良妊娠结局的发生率也随之增加［10，11］。另有相关研究证明孕妇血清游离雌三醇可以作为监测胎儿成熟度和胎盘功能的指标，妊娠期游离雌三醇的合成量量随着孕周的增加也逐渐的增加，但当胎儿-胎盘功能受损时，游离雌三醇产生量会下降，容易发生早产［12，13］。

表3 各项筛查阳性及阴性孕妇发生结构性出生缺陷妊娠期并发症、不良妊娠结果的风险

本研究发现在假阳性人群中，发生妊娠期并发症和不良妊娠结局的风险要高于阴性人群。无论是妊娠期并发症还是不良妊娠结局的发病率，一个以上结果为假阳性的人群风险更高。比较各项进行调查的不良妊娠疾病，风险最大的均为开放性神经管畸形假阳性或一个以上的筛选条件假阳性。因在本研究中多个筛查假阳性的孕妇均为NTD假阳性合并21-三体假阳性或18-三体假阳性，换句话说升高的血清AFP导致了最大风险。只有20%的阴性人群合并有任一不良妊娠结局，而神经缺陷高风险人群为44%(RR 5.7)，多个筛查阳性为83%(RR 40.2)。最值得注意的是胎儿死亡与多个筛查阳性的关系。这些孕妇有10%的死胎率，为阴性孕妇(0.5%)的40倍。此外，NTD假阳性的孕妇有6.9%的流产率(＜20周)，而筛查阴性的孕妇只有0.2%，风险为其30倍。这些研究结果和已经进行这些研究的结果基本一致。多个筛查假阳性的孕妇比单纯神经管开放性畸形阳性的不良妊娠风险更高。大约有44%的只有神经管高风险的女性出现不良妊娠结局，而多个筛查阳性的女性不良妊娠率为83%(RRs 5.7 vs 40.2)。说明在基于AFP升高的基础上，越多的异常的分析物，预示着更大的不良妊娠风险。根据本研究所示，中孕期三联筛查假阳性的孕妇预示较高的不良妊娠风险，这与相关研究结论一致。ONTD筛查假阳性及多个筛查项目假阳性的孕妇更是预示着高流产率及胎儿病死率。

尽管本研究的已尽量排出了影响调查结果的因素，但是因样本量较小，统计人种单一、区域性的局限等因素均可能影响到相关结果。此外，本研究被其回顾性所限制，我们对有其他围产期危险因素的产妇历史数据不完整或可能在怀孕期间病情发生演变，我们无法预计的干预措施可能已被使用，如超声或其他指产前监测等。但是通过本研究仍能提示产前筛查假阳性的孕妇仍有较高的不良妊娠风险。在孕妇产前保健时，即使已经排除了排除染色体异常及开放性神经管畸形后，还应继续密切监测假阳性孕妇的各项检查指标，可以通过适当的增加产前检查次数，开展有关的检查，以预防不良妊娠结局的发生。

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R 714.15

A

1002-7386(2015)21-3322-03

10．3969/j．issn．1002-7386．2015．21．043

261061 山东省潍坊市，潍坊医学院(许丹妮);山东省潍坊市人民医院(董素芹)

董素芹，261000 山东省潍坊市人民医院;E-mail:552952380@qq.com

2015-03-11)