氧-18水批量回收纯化处理工艺

石 伟，温 凯，李 光，刘涉洋，张 先，郭飞虎，赵贵植，樊红强

(原子高科股份有限公司，北京 102413)

氧-18水批量回收纯化处理工艺

石 伟，温 凯，李 光，刘涉洋，张 先，郭飞虎，赵贵植，樊红强

(原子高科股份有限公司，北京 102413)

建立了一套18O-H2O回收水批量回收纯化处理工艺。该工艺对18O-H2O回收水中的杂质进行了分析，通过紫外杀菌，无菌滤膜过滤除去了菌类和细菌内毒素，通过三次低温蒸馏或C-18柱-二次低温蒸馏除去了可溶性无机和有机杂质，同时保证了同位素丰度符合要求，使18O-H2O各项指标达到了加速器药物生产要求，并可达到较高的打靶和合成效率。该工艺的建立可以充分利用一次打靶后的18O-H2O回收水，大幅度降低了成本，资源利用更加合理，高效。

18O-H2O；氧-18水；回收；低温蒸馏；紫外杀菌

近年来，作为当代最先进的核医学显像技术之一的正电子发射计算机断层显像技术(positron emission computed tomography,PET)得到了快速发展，PET/CT显像和正电子药物不断应用于临床[1]，18F-FDG是PET显像中最重要的显像剂之一。作为生产18F-FDG放射性药物原料的18O-H2O用量也随之大量增加。由于18O-H2O生产制备工艺复杂，生产成本高，产量有限，价格昂贵，从而使得生产氟-18放射性药物的成本一直居高不下。

高丰度18O-H2O在医用回旋加速器中作为核反应18O(p,n)18F的靶材，制备短半衰期放射性核素18F。核反应结束后，18O-H2O通过QMA柱被分离到回收瓶中，不进入反应体系，回收水中杂质很少，18O-H2O丰度降低很小，但需要进行纯化除去杂质，其质量才可达到生产要求，并且核反应中实际参加反应的18O-H2O很少，如果生产过程中18O-H2O只使用一次，其利用率很低，浪费资源，18O-H2O成本可占生产总成本的50%以上。因此，18O-H2O的回收利用势在必行。

国内外对18O-H2O回收水再利用的研究报道较少，有关于18O-H2O分离纯化方法[2]的研究报道，但并未形成系统化的方法。目前，大批量使用18O-H2O的情况较少，但是随着18F-FDG用量逐年增长，18O-H2O回收水的再利用也逐渐开始受到关注。

1 实验仪器与试剂

1.1 主要仪器

Cyclotron-30加速器：比利时IBA公司；11 MeV加速器：德国西门子公司；FDG四次合成模块：派特(北京)科技有限公司；MAT-252稳定同位素气体质谱仪：美国Thermo公司；DDS-307电导率仪：上海仪电科学仪器股份有限公司；DME-08蠕动泵：雷弗流体科技有限公司；Edwards E2M1.5真空泵：英国Edwards公司； HH-Z1恒温水浴锅：郑州长城科工贸有限公司；DT-613温度测量仪：上海双旭电子有限公司；DT-613冷却水循环泵：上海乔跃电子有限公司；ZTP108E紫外消毒柜：广东康宝电器有限公司；TPG-300真空度测量计：瑞士Balzers公司； CRC-15PET活度计：美国Capintec公司。

1.2 主要试剂

Sep Pak C18柱：Waters公司；氢氧化钠、无水氯化钙、变色硅胶、95%乙醇：国药集团化学试剂有限公司，AR。

2 实验条件

2.1 气相色谱条件

色谱柱型号：PA-5MS 30 m×0.25 mm×0.5 μm；载气类型：高纯He；载气流速：1.0 mL/min；分流比：100∶1；进样量：0.4 μL；进样口温度：230 ℃； 传输线温度：260 ℃； 离子源温度：230℃；扫描方式：全扫描(14～100 m/z) 溶剂延迟：0.1 min；程序升温：50 ℃，1 min 5 ℃/min至80 ℃，1 min 20 ℃/min至200 ℃,1 min。

2.2 液相色谱条件

色谱柱型号：STC-C18 4.6 mm×250 mm；色谱柱温度：30 ℃；流动相比例及流速：V(乙酸铵)∶V(乙腈)=1∶1，0.5 mL/min；紫外检测器检测波长：210 nm；进样体积：20 μL；检测时长：14 min。

2.3 同位素质谱条件

MAT-252稳定同位素气体质谱仪进行检测。首先在进样前需对样品进行稀释，然后放置一周，每天对静置液体进行摇匀2～3次，之后进行质谱仪检测。水中氧同位素的测定采用二氧化碳-水平衡法及毫克级微量水平衡法完成。

3 实验方法

3.1 紫外杀菌

选用短波紫外线(UVC)的消毒柜，将18O-H2O回收水置于石英器皿中放置在消毒柜中，紫外消毒1 h。

3.2 无菌滤膜过滤

用胶管与蠕动泵连接通过0.22 μm的无菌过滤膜过滤18O-H2O回收水，流量控制在500 g/h。过滤结束后对18O-H2O回收水进行无菌和细菌内毒素的检验。内毒素检验限值为0.25 EU/mL。无菌检验方法为中国药典2010年版《无菌检查法》中直接接种法。

3.3 减压低温蒸馏

建立一套减压低温蒸馏设备，实验装置图如图1所示。采用恒温水浴锅加热烧瓶中的物料，通过调节负压泵对减压低温冷凝系统进行减压，从而达到在不同压力下物料中的杂质在不同温度下沸腾，对其进行分批次收集。采用低温循环水泵连接冷却槽，冷凝蒸发处理的料液，以此进行了单次蒸馏 。

低温蒸馏条件如下：每批蒸馏250～600 g左右；压力为22～36 mbar；循环冷却水采用低温循环水泵，流动相为乙醇与水的混合溶液；产品冷却自行设计加工了冷却槽，冷却水采用冰盐浴与低温循环水混用方式，保持产品冷却温度-10 ℃左右收集；在高真空泵前加无水氯化钙(或变色硅胶)与氢氧化钠干燥塔。

根据一次蒸馏的实验结果，改变实验条件，进行了分段收集馏分的低温减压蒸馏实验，二次低温减压蒸馏实验，三次低温减压蒸馏实验，以及通过C-18柱纯化后的二次低温减压蒸馏实验。分段收集馏分的低温减压蒸馏实验中前30 min的馏分与最后30 min的馏分不进入最终产品。对低温蒸馏所得产品进行了送样检测，检测项目为：氧-18丰度、钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、铁离子、铜离子、铵离子、氟化物、氯化物、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、磷酸盐、溴化物、碘化物、有机碳含量，共计16个检测项目。

3.4 氧-18水纯化验证

3.4.118O-H2O回收水验证生产

用纯化后的氧-18水进行18F-FDG同位素产品生产实验，验证实验条件如下：C-30加速器装氧-18水3.5 g，束流42 MeV，打靶时间60～120 min；西门子加速器装水2.7 g，束流50 MeV，打靶时间60～120 min；用北京派特多次合成仪FDGN进行18F-FDG的合成。合成后对产品的核纯度，放化纯度，产率进行计算，与新采购的18O-H2O水，打靶生产的18F-FDG产品进行对比分析。

3.4.2 核纯的测定

采用高纯锗多道γ谱仪系统进行测定，取氟[18F]脱氧葡糖注射液约10 μL于聚乙烯瓶中，在距探头20 cm处测量γ谱，待主γ峰统计误差小于0.5%后停止测量并存谱。用解谱软件进行分析。

3.4.3 放化纯度的测定

采用纸色谱法(ITLC)进行测定。展开剂为V(乙腈)∶(水)=19∶1。用玻璃毛细管将氟[18F]脱氧葡糖注射液点在色层纸一端2 cm处。将纸条放入盛有展开剂的层析缸中，上行展开，用吹风机吹干。将色层纸放在放射性薄层扫描仪上测量放射性计数。

4 结果与讨论

4.1 紫外氧化与无菌滤膜过滤

根据已有的18O-H2O回收水，进行了紫外氧化、无菌过滤膜过滤、蒸馏实验，对实验结果的样品进行了细菌内毒素、无菌的检验。检验结果列于表1和表2。

由表1和表2可见，经过紫外氧化实验和无菌滤膜过滤实验后，达到了无菌和内毒素的标准。该方法可以作为除细菌和内毒素的方法。

4.2 减压低温蒸馏

4.2.1 一次蒸馏

针对三批18O-H2O回收水，连续进行了三批18O-H2O回收水蒸馏实验，18O-H2O回收水蒸馏前后的重量结果列于表3。

表1 内毒素检验结果Table 1 Results of endotoxin tests

表2 无菌检验结果Table 2 Results of sterility tests

表3 一次蒸馏实验结果Table 3 Results of single-distillation

从表3结果可以看出，18O-H2O回收水的回收范围从300～550 g，回收率均可达到97.0%以上，回收效果较好。将回收水进行了送样分析，分别进行了原样、紫外消毒过滤、减压低温蒸馏后的取样测试，结果如表4所示。其中钙离子，铁离子，铜，铵离子，硝酸盐，磷酸盐，溴化物，碘化物几个项目的检测均为合格，不再列出。

表4 杂质检验结果Table 4 Results of impurities tests

从表4结果可以看出，回收水原样品中钾离子超标，有机碳总量(TOC)超标，需要对这两种杂质进行处理；通过紫外杀菌，无菌滤膜过滤实验，不会对水中无机和有机杂质产生影响，基本保持原水中水平；经过一次蒸馏处理后，钾离子已经完全除去，符合指标要求，TOC大幅度降低，除去了70%左右有机碳杂质，但仍然未达到指标要求。因此，需要对一次蒸馏的18O-H2O进一步处理，以除去超标的TOC。对18O-H2O回收水样杂质进行了气相色谱分析，分析出有机杂质的成分主要是乙醇、乙腈、氨基聚醚(K2.2.2)，结果示于图2。

图2 样品中氨基聚醚与标准品的HPLC图Fig.2 HPLC chromatography of K2.2.2 in samples and standards

由图2可见，7 min 附近峰为氨基聚醚峰；18—50是指样品18稀释50倍所得谱图。可见样品中的杂质与氨基聚醚的保留时间相符，均含有氨基聚醚杂质。含有氨基聚醚杂质是由于淋洗液在管道中残留所致。

根据图3、图4、图5结果分析可见，样品有机杂质中含有乙醇和乙腈。其中，乙腈和氨基聚醚(K2.2.2)是由于FDG合成仪中淋洗管道，以及六通阀在淋洗QMA柱时可能会残留的淋洗液，乙醇可能是由于在清洗靶腔过程中靶腔残留所带来的。针对以上情况进行分析，乙醇沸点为78.4 ℃，乙腈沸点为76 ℃，氨基聚醚沸点为513.1 ℃，远高于水的沸点，基本不会被蒸发。因此，进行了分段蒸馏实验，以确认杂质中TOC的蒸出时间。

图3 杂质分析GC图Fig.3 GC chromatography of impurities analysis

图4 保留时间1.418 min的质谱分析图Fig.4 Mass spectrogram of 1.418 retention time sample

图5 保留时间1.508 min的质谱分析图Fig.5 Mass spectrogram of 1.508 retention time sample

表5 相似物分析结果Table 5 Results of analogue analysis

蒸馏前30 min的馏分TOC含量可达到6 000 mg/L以上，最后残留的18O-H2O水中TOC也可达1 000 mg/L以上，中间馏分的TOC含量仅为15～200 mg/L，远远低于前后馏分的TOC含量；这是由于有机碳中主要成分乙腈和乙醇沸点低于水的沸点，会随着初始30 min馏分蒸出；有机碳中另一个成分K2.2.2则由于沸点远高于水，滞留在回收水中，因此需要进行分段收集馏分，将前30 min馏分去除，样品最后剩余5%左右时停止蒸馏，以最大限度的除去水中的有机杂质。单次分段蒸馏的中间馏分TOC仍大于5 mg/L，因此需要对中间馏分进行二次蒸馏，甚至三次蒸馏，以使TOC值达到标准要求。分段收集馏分因去除前后馏分，所以该方法的回收率在70%～85%左右，回收水损失略高。

4.2.2 二次蒸馏和三次蒸馏

实验1～3为同一批次18O-H2O回收水，在进行了一次蒸馏之后，经过C-18柱处理，然后再进行了二次蒸馏实验；4～6分别是同一批氧-18水进行了一、二、三次蒸馏实验的结果；7～9分别是同一批18O-H2O回收水进行了一、二、三次蒸馏实验的结果(表6)。

从表6可以看出，经过了C-18柱与二次蒸馏或三次蒸馏后，18O-H2O的丰度，有机碳含量达到了标准要求C-18柱-二次蒸馏实验的18O-H2O回收水总回收率大约为62.0%，三次蒸馏后18O-H2O回收水总回收率分别为57.3%和45.5%，回收率偏低，由于一次蒸馏和二次蒸馏时分段时间较长，损失较大。若按最终工艺条件收集，C-18柱-二次蒸馏总回收率预计可以达到72.3%，三次蒸馏预计可以达到65%。

表6 C-18柱与二次蒸馏或三次蒸馏实验结果Table 6 Results of C18 column and twice-distilled or triple-distilled experiments

4.3 生产验证

根据上述的检测结果可以看出，经过三次蒸馏或C-18柱-二次蒸馏的氧-18水已经符合要求，可以进行打靶实验。分别使用两个批次的18O-H2O回收水进行了打靶实验，其中1-3为C-18柱-二次蒸馏处理，4-6为三次蒸馏处理，7为购买的18O-H2O产品，作为对比。并对实验产品进行了检验，实验结果列于表7。

从表7可见，打靶效率较高，最终合成效率达到63%～67%，效果较好；经检验，各批次生产所得18F-FDG中的检测项目：细菌内毒素，无菌，pH，性状，放化纯度，核纯度均符合药典要求，达到所需指标。与18O-H2O的新水产品生产FDG情况相比，在技术参数上基本无差别，合成效率甚至高于新18O-H2O，可以用于正常生产。

5 结论

建立了完整的18O-H2O回收水纯化工艺，紫外杀菌-无菌滤膜过滤方法，充分除去了18O-H2O回收水的菌类和内毒素，C-18柱-二次低温蒸馏或三次低温蒸馏除去了18O-H2O回收水中的金属离子和可溶性有机物，通过该工艺得到符合生产要求的18O-H2O回收水。该工艺充分利用一次打靶后的18O-H2O回收水，大量节约了生产成本，节省了宝贵同位素资源。纯化后的18O-H2O回收水经验证后可以直接应用于生产中，可有效节约18F-FDG的生产成本。

表7 回收水验证结果Table 7 Results of verification experiments

[1] 翟士祯，杨志，杜进.18F-FDG的放射性标记、显像原理与临床研究进展[J]. 同位素，2011,12,24(增刊)：59-67.

Zhai Shizhen, Yang Zhi, Du Jin. Research progress in radiolabeling, imaging mechanism and clinical applications of18F-FDG[J]. Journal of Isotopes, 2011, 24, Suppl.: 59-67(in Chinese).

[2] 杨忠东，庞建新，伍昭化. 核医学示踪剂原料氧-18水废液提纯工艺的研究[J]. 第二军医大学学报，2007，5，25(8)：545-548.

Yang Zhongdong, Pang Jianxin, Wu Zhaohua. Technique for recycling used oxygen-18 water[J]. Acad J Sec Mil Med Univ, 2007, 28(5): 545-548(in Chinese).

[3] 苗映明. O- 18水的生产技术、应用与发展趋势[J]. 上海化工， 2011，9，36(9)：31-33.

Miao Yingming. Production Ttechnologies and application of O-18 Water and its market analysis[J]. Shanghai Chemical Industry, 2011, 36(9): 31-33(in Chinese).

[4] 刘标，何玉林，辛军，等. 国产与进口富氧水、FDG 试剂盒合成18F-FDG 的结果比较[J]. 中国临床医学影像杂志，2010 ，21(2)：141-143.

Liu Biao, He Yulin, Xin Jun, et al. Preparation of18F-FDG by the homemade and imported reagents[J]. J Chin Clin Med Imaging, 2010, 21(2): 141-143(in Chinese).

[5] 杨光辉，张卫江，时花平，等. 氧同位素的分离和应用[J]. 同位素，2005,18(1/2):118-122.

Yang Guanghui, Zhang Weijiang, Shi, Huaping, et al. The separation and application of oxygen isotope[J]. Journal of Isotopes, 2005, 18(1-2): 117-122(in Chinese).

[6] Kambe T, Kihara H, Hayashida S, Kawakami H. Development of oxygen-18 separation unit by oxygen distillation[J]. Taiyo Nippon Sanso Corp. Quarterly, 2004, 23: 20-25.

[7] Hook V, Alexander W, Chmielewski, et al. The University of Tennessee Research Corporation. Method of enrichment of oxygen-18 in natural water. US5057225[P]. 1991, 10, 15.

Batch Recycle Purification Technological Process of18O-H2O Water

SHI Wei, WEN Kai, LI Guang, LIU She-yang, ZHANG Xian, GUO Fei-hu, ZHAO Gui-zhi, FAN Hong-qiang

(HighTechAtomCO.LTD.Beijing102413,China)

A batch purification technological process for18O-H2O recycled water is established. The impurities was analyzed firstly. The bacteria and endotoxin in18O-H2O recycled water could be removed by ultraviolet sterilize rand sterile membrane, and soluble impurities removed by multiple cryogenic distillation. This process makes indicators meet the accelerator pharmaceutical production requirements, together with high target and synthesis efficiency. This process, which takes advantages of18O-H2O recycled water produced by accelerator, reduces the cost significantly and utilizes the resources reasonably and efficiently.

18O-H2O; oxygen-18 water; recycle; cryogenic distillation; ultraviolet sterilizer

10.7538/tws.2015.28.03.0160

2015-03-19;

2015-05-26

石 伟(1977—)，男，北京人，实验师，主要从事放射性药物合成与标记

TL92+3

A

1000-7512(2015)03-0160-07