胸腺肽治疗老年重症肺炎有效性的Meta分析

南宇飞

航天中心医院老年医学二科，北京 100049

尽管抗菌药物的种类及应用均已取得重大进展，但老年重症肺炎仍有较高的病死率，而该类患者除常合并有各种严重基础疾病外，同时也常存在免疫功能障碍，而免疫防御功能在宿主抗感染中起重要作用。胸腺肽是一种蛋白质多肽细胞免疫调节剂，生物活性较高，可明显提高患者免疫功能[1-8]。近年来已有通过应用胸腺肽联合常规治疗提高老年重症肺炎治愈率的一些报道[9-16]，因此，有必要在全面检索文献的基础上，采用循证医学的方法，系统评价胸腺肽的有效性，以指导临床工作。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①研究类型：随机对照试验（RCT）和半随机对照试验（Quasi-RCT），无论是否采用盲法；②研究对象：确诊的老年重症肺炎患者，其诊断标准为：年龄>60岁，参照中华医学会呼吸学分会《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》中重症肺炎的诊断标准；③干预措施：胸腺肽+常规治疗（抗感染、化痰）vs 常规治疗（抗感染、化痰）；④观察指标：有效率、不良反应。

1.2 排除标准

排除研究质量差、设计不合理、数据不完整和无法获取全文的研究。

1.3 计算机检索

中国期刊全文数据库（建库至2015 年9 月）、Cochrane图书馆（建库至2015 年9 月）、维普数据库（建库至2015 年9 月）、万方数据库（建库至2015 年9 月）及PubMed（1995 年1 月～2015 年9 月）公开发表的文献，文献语种限定为中文和英文。关键词为“老年人”“重症肺炎”“胸腺素”，英文关键词为“aged”“severe pneumonia”“thymosin”。中文数据库以万方数据库为例：①检索相关的系统评价或Meta 分析；②检索相关的原始文献；③运用关键词进行检索，对符合标准的文献进一步查阅全文。英文数据库以PubMed 为例：①输入关键词检索相关的系统评价或Meta 分析；②加入限制条件，如RCT、human、English；③对符合标准的文献进一步查阅全文。

1.4 文献筛选和资料提取

独立阅读所获得的文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，阅读可能符合纳入标准的试验全文，以确定是否符合纳入标准。所有数据通过标准表格独立提取，提取资料主要包括以下内容。①一般资料：作者姓名、发表日期、分组；②研究特征：研究对象的一般情况、各组患者的基线可比性、干预措施；③测量指标：有效例数、不良反应事件。

1.5 纳入文献质量评价

根据改良Jadad 量表对所纳入的研究进行质量评估，包括随机方法、分配隐藏、盲法和失访或者退出报告。最高分为7 分，Jadad 量表将纳入的研究根据质量评分，分为两类：1～3 分为低质量研究，4～7 分为高质量研究。

1.6 统计学方法

采用RevMan 5.2 软件进行统计，首先对各项研究间的异质性进行评价，若P≥0.1 且I2≤50%，说明研究间存在异质性的可能性小，使用固定效应模型；若P＜0.1 且I2＞50%，说明研究间具有异质性，则使用随机效应模型，必要时采用敏感性分析来分析检验结果的稳定性。计数资料采用比值比（OR）、相对危险度（RR）作为分析统计量，所有分析均计算95%可信区间（CI）。若临床试验提供数据不足，只对其进行描述性分析。同时，采用漏斗图判断发表偏倚。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出相关文献38 篇。经阅读标题及摘要剔除明显不符合纳入标准的文献后，共获得10 篇。然后查找全文阅读和质量评价后，进一步剔除重复、数据错误或不全、诊断标准不符或不一致的文献20 篇，最终纳入8 篇。纳入文献的基本信息及质量评价见表1。

表1 纳入研究的基本信息及质量评价

2.2 Meta 分析的有效性评价

8 项研究[9-16]报道了有效例数，各研究间无异质性（P＝0.95，I2＝0%），故采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示，胸腺肽联合常规治疗与常规治疗老年重症肺炎的有效性存在差异（RR＝1.24，95%CI：1.17～1.31，总效应检验Z＝7.08，P＜0.01）（图1），提示胸腺肽联合常规治疗优于常规治疗组。

图1 胸腺肽治疗老年重症肺炎有效性比较的Meta 分析

2.3 不良反应评价

因研究资料中数据不全，未给予进一步的Meta分析，但分析纳入文献资料中的描述，均未出现严重的不良反应。

2.4 敏感性分析

在本研究中逐一排除某研究重新进行Meta 分析的结果与排除前比较，改变不明显，说明敏感性低，结果可靠。

2.5 发表偏倚评估

采用漏斗图分析，了解有无发表性偏倚，结果漏斗图显示呈不对称分布（图2），提示可能存在发表偏倚，考虑与纳入文献数量不足，阴性结果的试验未发表有关。

图2 发表偏倚评估的漏斗图

3 讨论

重症肺炎是细菌或病毒感染所致的常见的老年性呼吸疾病，严重影响着老年人的健康，老年重症肺炎患者需长期应用抗生素治疗，极易出现致病菌变异，耐药性显著增强，这使得抗生素使用剂量明显增加，疾病反复发作，对机体免疫防御系统造成慢性刺激，形成免疫疲惫状态，细胞免疫功能水平明显下降，此时炎症如果不及时控制，极易失控，最终易发展为多脏器功能障碍综合征（MODS），而MODS 是导致患者死亡的主要原因，因此及时控制重症肺炎是患者治疗成功的关键[17-22]。

正常生理状态下，T 淋巴细胞参与机体内细胞免疫防御反应，其中CD3+代表所有的T 淋巴细胞，CD4+表示辅助性T 细胞亚群，CD8+则表示抑制性T 细胞亚群，CD4+和CD8+之间的相互诱导和制约作用共同形成特异性的调控网络系统，从而维持机体正常的免疫防御能力，CD4+/CD8+则在某种程度上准确反映细胞的免疫防御状态。有研究表明当老年患者患有重症肺炎，机体免疫防御能力明显下降时，T 细胞免疫功能会出现显著性减退，主要表现为CD3+和CD4+细胞数量明显减少，而CD8+细胞数量明高，CD4+/CD8+比值显著降低，最终造成机体内免疫防御系统的平衡状态出现紊乱[6]。而胸腺肽是由28 个氨基酸组成的多肽，能作用于K 淋巴细胞的分化发育及成熟过程，增加T细胞前体的数量，具有生物反应调节及多重免疫调理的作用。有研究表明其作用机制是有效促进T 淋巴细胞的分化、成熟等过程，明显增加CD4+、CD3+细胞亚群数量和CD4+/CD8+比值，从而提高T 淋巴发育成熟速度，最终提高患者机体内的细胞免疫防御反应功能，降低促炎症细胞因子的表达水平，缓解炎症介质因子所造成的机体严重损伤程度，改善老年重症肺炎患者的疾病预后情况[17－20]。

通过本项Meta 分析结果表明，与常规治疗比较，胸腺肽联合常规治疗老年重症肺炎提高了治疗的有效性，基于以上病理生理机制，考虑其与胸腺肽免疫调节作用有关，但因本项研究纳入文献的数量有限，尚需大样本、高质量的RCT 进一步研究证实。

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