成人病毒性胃肠炎常见病原学及其临床特征的研究进展



综述

成人病毒性胃肠炎常见病原学及其临床特征的研究进展

徐仲卿1, 钱方兴2, 朱绍琴3, 张万菊3, 胡芸文3, 孟祥军1

(1. 上海交通大学附属第六人民医院, 上海, 200233; 2. 上海市同仁医院, 上海, 200336;

3. 上海公共卫生临床中心, 201508)

关键词:急性胃肠炎; 病毒性胃肠炎

急性胃肠炎(AGE)是一种非常常见的肠道传染病，临床主要症状是腹泻，是全球范围内致病和死亡的重要原因之一，也是全球范围内仅次于感冒的第二大疾病原因[1]。2009年，世界卫生组织(WHO)估测有20亿人患有与AGE相关的严重疾病，而每年因为该疾病而死亡的人数可达180万[2]。AGE的微生物病原学包括细菌、病毒、原虫等多种病原体，症状从轻微至严重不等，重症甚至可威胁生命，其中，病毒是AGE的重要病原体。病毒性胃肠炎可影响各个年龄的人群，由多种不同的病毒引起，临床特点是起病急，典型症状为剧烈的腹泻(以水样泻为主，也有部分患者表现为稀便)，可伴有恶心、呕吐、腹痛等不适，部分患者还可出现发热及其他全身症状[3]。自1972年诺瓦克病毒首次被发现后，已经有多种病毒明确可导致病毒性胃肠炎，包括轮状病毒(RV，隶属于呼肠病毒科)、诺如病毒(NV，隶属于杯状病毒科)、肠腺病毒(AdV，隶属于腺病毒科)、札幌病毒(SaV，隶属于杯状病毒科)、星状病毒(AstV，隶属于星状病毒科)以及冠状病毒科的成员[4]，各病毒特征及性状见表1。

表1　人类病毒性胃肠炎的常见致病病毒特征

临床上，经常会将病毒性胃肠炎与肠道病毒感染混淆，需要说明的是病毒性胃肠炎与肠道病毒感染是两种不同的疾病。虽然这两种疾病均涉及肠道，也均是由病毒引起的，性状却完全不同。其中引起肠道病毒感染的病毒属于肠病毒属微小RNA病毒科，感染可侵袭全身多个器官，严重者可致死亡，而病毒性胃肠炎由多种不同种类的病毒引起，病变主要累及肠道，临床表现为腹泻、呕吐、发热，病程多呈自限性[5]。成人病毒性胃肠炎多见于老年人及免疫功能低下人群，病原体也与儿童有所不同，以诺如病毒及B组轮状病毒为多见，腺病毒、星状病毒等也可引起胃肠炎。

病毒性胃肠炎典型的临床症状为腹泻，尤其是水样泻，部分患者可表现为稀便、黏液便等其他性状，可伴有发热、腹痛、恶心、呕吐等不适。严重者可出现脱水、电解质及酸碱失衡，甚至威胁生命。可发生在各个年龄层，老人及免疫力低下者更为常见。可发生在各个季节，秋冬季更为多见。多为自限性疾病，病程一般小于2周。有传染性，可经粪-口传播或飞沫传播，可能造成暴发流行[6]。不同类型的病毒性胃肠炎的临床特点可能不完全相同。

1诺如病毒胃肠炎

1.1　生物学特征

诺如病毒(NV)的得名颇有波折。1968年美国诺瓦克暴发了一次典型的冬季呕吐及腹泻，某所小学半数以上的学生都病了，其密切接触者也多在48 h内发病[7]。学者Kapikian用免疫电镜(IEM)对当地患者的粪便进行提纯及抗原抗体反应后，于1972年发现了一种新的直径约27 nm、没有包膜的病毒，根据发现地，这种病毒被命名为诺瓦克病毒[8]。随着对于诺瓦克病毒的进一步认识，第八届国际病毒分类命名委员会(ICTV)于2002年8月重新命名其为诺如病毒[9]。

NV隶属于杯状病毒科诺如病毒属，是导致免疫力低下者、老年人、婴幼儿病毒性胃肠炎的主要病原体之一。它与在日本发现的札幌病毒(SaV)同属于杯状病毒科，合称为人类杯状病毒(HuCV)[9]。NV为单股正链RNA病毒，没有包膜，表面粗糙，呈球形，直径约26～35 nm，其基因组全长约7.7 kb，包括三个开放阅读框(ORFs)，分别是ORF1、ORF2和ORF3。ORF1编码包括RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的非结构蛋白[10-12]。ORF2编码主要衣壳蛋白VP1(分子量约为56 kda)，VP1在结构上可划为两个区域，分别是S区和P区，两区相邻，P区以拱样结构突出于构成底座的S区外。其中P区又分为P1、P2两个亚区，而P2亚区位于VP1的最外层，高度变异，是免疫识别和受体结合的关键部位[12]。ORF3编码次要衣壳蛋白VP2(分子量约为22.5 kda)，VP2是一种强碱性的微小结构蛋白，与NV颗粒的重组有关，体外研究显示其可上调VP1蛋白的产量[9，13]。ORF1/ORF2的重组以及P2亚区的变异极大地丰富了NV的遗传多样性。根据VP1序列的同源性，NV分为5个基因组(Genogruop)，分别是GI、GII、GIII、GIV和GV，其中只有GI、GII、GIV三个基因组可感染人类，GIII、GV两个基因组主要感染猪和奶牛等动物。根据ORF2全基因序列的差异又可将基因组进一步分为基因型(Genotype)，其中GI组分为14个基因型，GII组分为17个基因型。世界范围内最常见的基因型是GII.4型，其次是GII.3型[14-17]。

1.2　流行病学与临床特点

NV感染的潜伏期为24～48 h，起病急，以腹泻、呕吐为主要症状，可伴有发热、头痛、乏力及其他全身症状。NV病毒耐热、耐低温、同时也能耐受酸碱和去污剂，因此NV病毒感染具有抵抗力强、发病率高和低剂量致病的特点[18]，感染的传染源主要是患者、隐性感染者以及带病毒者。NV主要通过粪-口传播，可通过污染的食物、物品、水源、空气传播，也可通过直接接触患者而发生人与人之间传播。此外，NV还存在有一些传播途径，目前尚未能解释[19]。NV常年均有流行而暴发流行则多发生在寒冷季节[20]，全球范围内均有报道，主要侵袭成年人、儿童以及家庭密切接触者，是成人感染病毒性胃肠炎的最主要病毒。相对RV感染来说，NV感染的腹泻症状较为轻微，但是每年仍有大约20万左右5岁以下儿童因为感染NV而导致死亡[21]。

诺如病毒感染部位主要在小肠近端黏膜，由于病毒感染的侵袭，使上皮细胞酶活性发生改变，造成糖类及脂类吸收障碍，引起肠腔内渗透压升高，体液进入肠道，从而出现腹泻或呕吐[22]。

1.3　诊断方法

成人出现腹泻或呕吐，需考虑NV胃肠炎的可能，可通过血清学或病原学确诊：①普通电镜或IEM直接在粪便标本中发现病毒颗粒；②酶联免疫吸附测定法(ELISA)；③逆转录聚合酶链锁反应(RT-PCR)；④检测血清中的IgM抗体。

2轮状病毒胃肠炎

2.1　生物学特征

轮状病毒(RV)是发展中国家和欠发达国家中婴幼儿死亡的主要原因之一，由澳大利亚的Bishop通过电镜于1973年在儿童急性腹泻患者的十二指肠组织中首次发现[23]，属呼肠病毒科下的轮状病毒属，包含有双链RNA的11个片段[24]，基因组总长约18 kb，根据抗原性和遗传特性分为八个组(A-H)，其中A、B、C三组目前已被证实可感染人类[25]。在所有感染人类的RV中，A组RV被认为是引起婴幼儿严重AGE的最主要病原体，也是婴幼儿死亡的重要原因之一，是目前世界范围内针对AGE进行预防和控制的重点，成人感染虽然相对少见，也可通过密切接触感染病毒的婴幼儿而获得。B组主要感染成人，于1983年由中国的洪涛[26]首次发现后，也在其他国家被发现，可呈大规模流行和暴发。C组感染遍布全世界，多在青少年中散发出现，各地均有报道，不构成威胁。

成熟的RV病毒颗粒直径约70 nm，无包膜。RV有三层蛋白衣壳，外壳VP4和VP7是病毒的中和抗原，可诱导机体产生中和抗体[27]。轮状病毒血清型(Serotype)是以VP4 和VP7 抗原性的不同来区分的，其中VP7决定G血清型，VP4决定P血清型[28]。RV至少有15个G血清型，在感染人类的血清型中，以G1、G2、G3、G4及G9型最常见。但是，近年来各国报道RV感染的非流行株明显上升，比如泰国报道了G12型，巴西报道了G5、G8、G10型RV感染。RV有26个P血清型，其中11个P型感染人[29]。P血清型中，以P[8]、P[4]、P[6]型最常见。世界范围内常见的GP组合有G1P[4]、G2P[4]、G3P[8]、G4P[8]、G9P[8][30-33]。RV的型别较为复杂，有亚型(Subtype)、血清型(Serotype)、基因型(Genotype)之分，因此，罹患RV胃肠炎后，仍存在感染其他型别RV的可能。

2.2　流行病学与临床特点

RV感染的潜伏期在1～3 d，主要临床表现为腹泻，腹泻可呈水样便、蛋花样便等不同性状，可伴有呕吐、发热、轻度脱水和酸中毒等症状。病程一般为5～7 d，多数患者表现为自限性疾病，部分患者病情严重，可出现重度脱水甚至死亡。RV感染的传播途径主要是经粪-口传播，在RV患者急性期的粪便中含有大量病毒颗粒，具有高传染性，近年还证实RV也可通过呼吸道途径传播。患者、隐性感染者和带病毒者是RV感染的主要传染源[22]。RV感染的主要人群是6～24个月的婴幼儿，成人虽然较少，也有各地流行及暴发的报道，尤其是在免疫功能低下和老年人群中较为多见。部分成人感染RV临床症状并不典型，可表现为无症状感染，是RV的潜在传染源。在不同的时间及不同的区域，RV感染的季节性并不相同，在季节分明的地区，RV感染一般发生在寒冷干燥的秋冬季节，因此有“秋冬季腹泻”之称，而在持续高温、季节不分明的热带地区，有报道称其呈全年散发[34]。

轮状病毒引起的腹泻可能与多种因素有关，包括肠细胞受损、绒毛局部缺血、编码病毒毒素(NSP4)和激活肠道神经系统。

2.3　诊断方法

在秋冬季节发生以水样泻为主的腹泻，特别是在有较多病例一起发生的时候，就需考虑RV胃肠炎的可能。RV胃肠炎的粪常规或血常规常无特异性，需要通过血清学或病原学确诊，诊断方法包括: ① 普通电镜或IEM可直接在粪便标本中发现病毒颗粒; ② 免疫胶体金法，可以快速诊断; ③ ELISA法; ④ 从粪便中提取病毒RNA进行聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)法检测; ⑤ RT-PCR、多重逆转录聚合酶链式反应(Multiplex RT-PCR)以及其他多种PCR技术; ⑥ 血清学检测，一般在感染5 d后，血清中即可检测出特异性的IgM抗体。

3腺病毒胃肠炎

3.1　生物学特征

Rowe[35]等在1950年代早期，在对儿童发生自发性退行性病变的腺体组织细胞培养物进行检测时，意外发现了一种新的病毒，之后这种病毒被ICTV命名为腺病毒(AdV)。1975年，英国学者Flewett等从AGE患儿粪便标本中，运用电镜技术发现了与AGE发病直接相关的腺病毒，从此正式明确了AdV为人类病毒性胃肠炎的病原之一。

AdV为线性双链DNA，为直径70～100 nm的颗粒，基因组总长约36～38 kb，目前已知至少有52个血清型，分属A～G七个亚组。 AdV不仅可引起婴幼儿急性胃肠炎，也可引起其他部位的感染，较常见的感染部位有呼吸道、尿道、眼部等。其中AdV40和41型隶属于F亚组，是引起婴幼儿AGE的主要病原体，与AdV相关的腹泻，2/3以上是由40型和41型引起的，国内外均可见其流行或暴发的报道，因此被称为肠道腺病毒(EAdV)。其他型别也可导致腹泻，但是较为少见。

AdV耐酸，在36 ℃以下病毒至少能存活7 d，较为稳定，对于物理和化学试剂的作用也有很强的抵抗性。同时，AdV对胆汁和胃肠分泌物均有较好的抵抗性，因此，AdV在胃肠内易于复制，可以产生较高的病毒载量。但是AdV的特点就是不耐热，在50 ℃～56 ℃下很快就会灭活。

3.2　流行病学与临床特点

AdV胃肠炎的临床表现为腹泻，以水样泻为主，症状较为严重，每日数次至数十次不等，患者可有不同程度的脱水征，并常伴有呼吸道不适，比如咳嗽、鼻塞、咽痛等，一般来说，患者的呕吐及发热症状较为轻微。AdV常通过人与人的密切接触传播，也可经粪-口或呼吸道传播。国内外研究显示AdV感染没有明显的季节性，全年均可发病，夏秋季略多，可呈暴发流行。

3.3　诊断方法

水样泻伴有呼吸道症状，需考虑AdV引起的胃肠炎，可通过以下方法诊断: ① 普通电镜或IEM; ② 乳胶凝集法; ③ 免疫层析法; ④ ELISA法; ⑤ 限制酶; ⑥ PCR。

4星状病毒胃肠炎

4.1　生物学特征

1975年，英国学者Appleton和Higgins对当地一起儿童AGE暴发疫情的粪便标本进行常规检测时，在电镜下找到了一种新型的病原体，这种病毒颗粒的表面有5、6个角，形状类似星形，根据这个显著的特点，Madeley和Cosgrove将其命名为星状病毒(AstV)[36]。目前已知AstV是引起免疫力低下者、婴幼儿和老年人胃肠炎的重要病原体之一，既往研究[37-41]提示AstV是婴幼儿中导致病毒性胃肠炎发生的主要病原体之一，排名仅次于RV, 位于第二或第三位。

AstV隶属于星状病毒科哺乳动物属，为单股正链RNA，没有包膜，直径约28～35 nm, 其基因组全长约7.2 kb，包括三个重叠的开放阅读框(分别是ORF1a，ORF1b和ORF2)和两端的两个非编码区(5’非编码区和3’非编码区)。根据ORF2合成的衣壳蛋白的结构差异，AstV可划分为AstV-1～8八个血清型(Serotype)，与基因型(Genotype)一致[42-44]。其中最主要的流行型别是AstV-1型，全球范围内均有爆发流行的报道，部分区域曾有AstV-2、3、4型流行发生的报道，AstV-5～AstV-8型的报道则非常少有[45]。

AstV耐酸，在室温下非常稳定，在粪便中更是能存活数天甚至数周，也能耐受含氯消毒剂和紫外线，不过AstV有一个特点，就是不能耐热，60 ℃ 10 min即可将其灭活[46]。

4.2　流行病学与临床特点

AstV感染的症状主要表现为腹泻，可伴有呕吐、发热、腹痛等其他症状，潜伏期在1～3 d。AstV的感染具有典型的季节性的特征，在不同区域，季节特征有所不同，在气候分明的温带地区，寒冷干燥的秋冬季是AstV的流行季节，在气候不分明的热带地区，炎热而又潮湿的雨季是AstV的流行季节，而在中国，与温带地区类似，寒冷而又干燥的秋冬季是AstV感染的主要季节。

4.3　诊断方法

AstV的诊断方法包括: ① 电镜; ② ELISA法; ③ RT-PCR; ④ 荧光免疫法(immunofluorescece)。

5札幌病毒胃肠炎

札幌病毒(SaV)也属于杯状病毒科，最早于二十世纪七十年代在日本札幌市发现，根据发现地而命名[47]。SaV感染在五岁以下的儿童中多见，成人虽然较为少见，也有可能感染[48]。SaV是单股正链RNA，直径约30～38 nm，基因组全长约7.6kb，根据RNA聚合酶区(RdRP)和衣壳蛋白区的基因多因性，分为五个基因组(GI-GV)，已知GI、GII、GIV、GV感染人, GIII感染猪[49]。研究[50]发现SaV引起的腹泻较轮状病毒和诺如病毒为轻, 主要是散发分布，较少出现暴发流行[51]。但近几年，SaV引起的感染在世界范围内均有分布且增加的趋势。SaV的诊断方法包括电镜、ELISA和RT-PCR。

6冠状病毒胃肠炎和爱知病毒胃肠炎

冠状病毒(Coronavirus)是单股正链RNA病毒，直径约120 nm, 有包膜，基因组全长约30 kb，主要引起呼吸道感染，也可引起急性胃肠炎，表现为水样泻、发热、呕吐等不适，成人和儿童均可感染，通过电镜、ELISA、PCR可发现。爱知病毒(Aichi Virus)是一种微RNA病毒，直径约27 nm, 无包膜，基因组全长约8.2 kb, 于1989年在日本爱知县一起AGE暴发疫情的病人粪便中发现，根据发现地而命名，可通过电镜、ELISA、RT-PCR等方法被诊断。

7病毒性胃肠炎的治疗

对于病毒性胃肠炎尚未有特异性的治疗药物，一般不需要抗病毒治疗，同时也不宜应用抗生素，以免出现菌群失调、细菌耐药等不良反应。伴有严重腹泻的病人，尤其是老年人，应充分评估其脱水的可能及程度，给予适当的液体支持、维持水电解质及酸碱平衡。脱水的评估主要通过以下体征来判断：皮肤是否干燥和皮肤弹性试验，是否无泪、眼球凹陷，脉搏次数，是否有体位性低血压或低血压，体质量下降程度，以及意识状况。据此将脱水分型如下: ① 无脱水。意识正常，无眼球凹陷，皮肤弹性好，无口干; ② 轻度脱水。脉搏加快，烦躁，眼球凹陷，皮肤弹性差，口干; ③ 严重脱水。血压下降或休克，嗜睡或倦怠，眼球凹陷，皮肤皱褶试验2 s不恢复，少尿或无尿[52]。

轻度脱水患者建议口服补液治疗，以下患者需要考虑输液治疗: ① 呕吐频繁，无法饮水或者进食的患者; ② 伴有高热等严重全身症状，特别是有意识障碍的患者; ③ 伴有重度脱水、循环衰竭以及重度酸碱失衡和电解质紊乱的患者; ④ 其他各种不适合口服补液治疗的情况。静脉补液量、液体成分和补液时间应根据患者病情决定。脱水引起休克者的补液应遵循“先快后慢、先盐后糖、先晶体后胶体、见尿补钾”的原则[52]。

急性胃肠炎是一种常见疾病，给人们的健康造成了沉重的负担[53]，其中病毒是AGE重要的病原体。虽然有关病毒性胃肠炎的流行病学研究已经广泛开展，但多数研究的对象都是婴幼儿患者，成人中的研究相对较少，因此，对成人病毒性胃肠炎的患者进行全面而彻底的病原学的分析，研究和探讨各种致病病毒在成人中的流行病学，尤其是病毒进化和基因分子特征，对于相关疾病的研究，可以提供理论和数据支持，对于疫苗的开发和疾病的预防，也可提供必要的背景资料，对于减轻社会的经济和医疗负担，促进人们的健康，具有一定的意义。

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基金项目:卫生部重大传染病防治科技重大专项基金: 2012ZX10004-211

通信作者:孟祥军xiangjunmenggoodman@hotmail.com

收稿日期:2015-05-10

中图分类号:R 573.3

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)24-245-06

DOI:10.7619/jcmp.201524103