痰热清注射液治疗血液肿瘤并肺部感染有效性及安全性的Meta分析

艾　坤　肖　政　汪成琼　刘莲花　肖建辉

痰热清注射液治疗血液肿瘤并肺部感染有效性及安全性的Meta分析

艾坤肖政汪成琼刘莲花肖建辉

[摘要]目的系统分析痰热清注射液治疗血液肿瘤合并肺部感染的有效性与安全性，为制订临床治疗策略提供依据。 方法系统检索CBM、CNKI、维普、万方、Pubmed及Embase数据库，采用Cochrane协作网RCT质量评价标准评价纳入研究质量，Meta分析对提取的数据进行分析。 结果纳入4个随机对照研究，血液肿瘤并肺部感染335例，痰热清注射液治疗组175例，抗生素治疗组160例，纳入研究质量一般； Meta分析合并OR或MD值分别为临床总体疗效1.05(0.92～1.20)、临床治愈0.93(0.68～1.26)、临床显效1.33(0.73～2.42)及临床有效1.00(0.74～1.33)、平均退热时间-0.06(-0.38～0.26)、平均肺部啰音消失时间0.21(-0.33～0.75)、肺部阴影缓解时间0.18(-0.19～0.54)、细菌阳性率1.02(0.45～2.33)及细菌清除率0.95(0.77～1.17), 指标差异均无统计学意义(P>0.05)。 结论单独使用痰热清注射液治疗血液肿瘤并肺部感染的临床疗效、症状体征缓解及细菌清除效果较好,可能与单独使用抗生素效果相当，安全性较好，但尚需高质量证据予以进一步证实。

[关键词]痰热清；血液肿瘤；肺部感染；Meta分析

血液肿瘤放化疗后，患者抵抗力急剧下降，易并发肺部感染，其病情凶猛，致死率极高[1]。抗生素治疗常因耐药菌及多重耐药而失败，致临床决策困难[2]。实践证明我国传统医药在抗感染中具有独特疗效。痰热清注射液是一种中成药，具有清热、化痰及解毒功效，广泛用于各种感染治疗中，但其有效性和安全性在各研究结果中存在差异，致临床决策困难。因此本课题组系统评价痰热清注射液单独治疗血液肿瘤并肺部感染的有效性及安全性，为科学制订肺部感染治疗策略提供依据。

1材料与方法

1.1检索策略电子检索国内外主要数据库：中国生物医学文献数据库(CBM)、中国学术期刊网络出版总库(CNKI)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库、Pubmed及Embase。英文检索词“Tanreqing，Tanreqing injection[Mesh]，Blood disease，leukemia，Blood tumor，lymphoma，Blood system tumor，Granulocytopenia disease”。中文检索词“痰热清、痰热清注射液、血液病、白血病、血液肿瘤、淋巴瘤、血液系统肿瘤及粒细胞减少症”。检索方式：由两名检索员独立采用主题词与自由词相结合计算机检察辅以手工检索数据，根据检索结果修正完善，尽可能地全面收集2014年7月之前发表的符合纳入标准的文献，无语种限制。

1.2纳入文献纳入标准包括①研究对象：血液肿瘤并肺部感染(包括血液病、白血病及淋巴瘤等)；②实验组：痰热清注射液；③对照组：单独使用抗生素。④结局指标：临床总体疗效、痊愈、有效、显效；症状体征及胸片指标，包括退热时间、肺部啰音及咳嗽咳痰缓解时间；细菌检查及清除情况，细菌阳性和细菌清除。疗效标准参照2003年卫生部药政局颁发的《抗菌药物临床应用指导原则》，包括临床痊愈、显效、有效、无效4级。临床痊愈指体温正常，症状和体征消失，胸片肺部炎症吸收，血、痰病原菌培养转阴；临床显效指体温正常，症状、体征基本消失，胸片肺部炎症大部吸收；临床有效指症状体征有好转，胸片肺部炎症有所吸收；临床无效指体温正常或高于正常，症状、体征无变化或加重，胸片肺部炎症未吸收；总体疗效指包括有效、显效及痊愈。⑤研究类型：随机对照试验(RCT)，且文献能提供足够的数据信息可进行Meta分析。 排除标准包括重复文献、无关文献、会议摘要、普通综述、报告信息不准确、统计数据无法应用者。

1.3纳入文献质量评价依据纳入文献特征，选择Cochrane协作网RCT评价标准评价纳入研究质量。包括：①是否应用随机方法；②是否做到分配隐藏；③是否采用盲法；④基线是否可比；⑤其他偏倚，评价RCT 的方法学质量。针对每个纳入研究，对上述5 条作出“是”(该试验发生各种偏倚的可能性最小)、“否”(该试验有发生偏倚的高度可能性)和“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)评价。“是”为2 分，“否”为0分，“不清楚”为1分，总评分最高为10分。

1.4文献筛选与质量评价由2名评价员根据纳入、排除及质量评价标准，独立筛选及评价文献，筛选与评价分歧通过与第三方讨论解决。

1.5资料提取及统计分析参照PICO原则设计资料提取表格(P：研究对象，I：干预措施，C：研究对照，O：研究结果)。提取纳入研究基本特征(作者、发表时间、患者来源、病例数)，干预措施基本特征，干预效果包括总体疗效、临床痊愈、显效、有效、症状体征及胸片改善、细菌阳性及清除情况及不良反应等数据。采用RevMan5.3进行Meta分析，连续变量用标准化均数差(MD)，二分类变量采用相对危险度(RR)及其95%CI进行描述，各研究间异质性检验采用χ2检验，若不存在异质性或异质性较小(I2<50%，P>0.1)，采用固定效应模型(Fixed effects model)计算合并效应量；如异质性检验结果显示各研究间存在异质性(P≤0.1，I2≥50%)，则采用随机效应模型(Random effects model)进行合并分析。合并研究超过10个，采用漏斗图分析发表偏移。

2研究结果

2.1检索结果共检索到文献396篇，包括CBM(n=101篇)，CNKI(n=96篇)，维普(n=45篇)，万方(n=107篇)，Pubmed(n=12篇)，Embase(n=35篇)。首先，阅读题目排除重复文献222篇，阅读摘要，排除会议摘要6篇，无关文献122篇，综述10篇，阅读全文后排除不符合纳入标准文献32篇，最后纳入4篇随机对照试验研究，见图1。

2.2纳入研究基本特征本研究纳入我国4个省2005～2010年间发表的4个RCT研究，血液肿瘤并肺部感染335例(见表1)；痰热清注射液组175例，抗生素组160例。疗效指标包括临床总体疗效、显效、有效、无效、症状体征及胸片改善、细菌检查及清除情况等。结果表明各研究对痰热清注射液治疗血液肿瘤并肺部感染治疗效果报道不一。

表1　纳入研究基本特征

注：O1：临床疗效；O2：症状、体征及胸片改善；O3：细菌检查及清除情况；O4：不良反应；干预措施：①痰热清注射液；②抗生素；√表示有，×表示没有，-表示不清楚

2.3纳入研究质量评价纳入4个研究，质量基本特征分布见表2。纳入研究整体质量一般，4个研究质量为6分，平均为6.0分。“研究方法”部分仅描述随机二字，而分配隐藏和盲法均未描述。结果表明纳入研究质量一般，各研究均存在随机方法、分配隐藏及盲法等描述不足。

表2　纳入研究质量特征

注：“是”为2 分，“否”为0 分，“不清楚”为1 分，总评分最高为10 分

2.4痰热清注射液使用特征纳入4个研究(见表3)。剂量均为40 mL/(L·d)，分别采用10天1个疗程[3,5，6]。7天1个疗程[4]，静脉滴注。1个研究报道痰热清滴速过快致局部疼痛[5]。研究表明痰热清单独治疗血液肿瘤并发肺部感染，常用剂量40 mL/(L·d)，7~10 d为1个疗程，存在滴速过快导致局部静脉疼痛的不良反应。

表3　痰热清单独使用特征

2.5Meta分析结果

2.5.1临床治愈纳入3个研究(见图2)。纳入284例患者，痰热清组148例，抗生素组136例，研究结果间同质性好(I2=0%)，固定效应模型分析显示临床治愈在两组间无统计学差异[RR=0.93，95%CI(0.68~1.26)]。痰热清临床治愈效果与抗生素相当。

2.5.2临床显效纳入3个研究(见图3)，纳入291例患者，痰热清组153例，抗生素组138例，研究结果间异质性较高(I2=64%)，随机效应模型分析显示临床显效两组间差异无统计学意义[RR=1.33，95%CI(0.73~2.42)]。痰热清临床显效与抗生素相当。

2.5.3临床有效纳入4篇文献(见图4)。纳入335例患者，痰热清组175例，抗生素组160例，研究结果间无异质性(I2=0%)，固定效应模型分析显示临床有效在两组间差异无统计学意义[RR=1.00，95%CI(0.74~1.33)(P=0.98)]。痰热清临床有效与抗生素相当。

2.5.4总体疗效纳入4个研究(见图5)。纳入335例患者，痰热清组175例，抗生素组160例，研究结果间有较高异质性(I2=68%)，随机效应模型分析显示总体疗效在两组间差异无统计学意义[(RR=1.05，95%CI(0.92, 1.20)，P=0.45)]，提示痰热清临床总体疗效与抗生素相当。研究显示痰热清单独治疗血液肿瘤并肺部感染的临床治愈、显效、有效及总体疗效与单独使用抗生组间无统计学差异，痰热清注射液治疗血液肿瘤并肺部感染疗效良好与抗生素相当。

2.6症状体征及影像学指标

2.6.1退热时间纳入3个研究(见图6)。纳入284例患者，痰热清组148例，抗生素组136例，研究结果间差异同质性好(I2=0%)，固定效应模型分析显示退热时间在两组间差异无统计学意义[MD=-0.06，95%CI，-0.38~0.26)，P=0.72]。痰热清治疗的退热时间与抗生素相当。

2.6.2肺部啰音消失时间纳入2篇文献(见图7)。纳入240例患者，痰热清组126例，抗生素组114例，研究结果间同质性好(I2=0%)，固定效应模型分析显示肺部湿性啰音消失时间在两组间差异无统计学意义[MD=0.21，95%CI(-0.33~0.75)，P=0.45]。痰热清组的肺部啰音消失时间与抗生素相当。

2.6.3肺部阴影消失时间纳入3个研究(见图8)。纳入284例患者，痰热清组148例，抗生素组136例，研究结果间同质性岥(I2=0%)，固定效应模型分析显示肺部阴影消失时间两组间差异无统计学意义[MD=0.18，95%CI(-0.19～0.54)，P=0.34]，痰热清组肺部阴影消失时间与抗生素组相当。研究显示痰热清治疗血液肿瘤并肺部感染的退热、肺部啰音及肺部阴影缓解时间与抗生素组相当。

2.7细菌学指标

2.7.1患者带菌纳入3个研究(见图9)，纳入284例患者，治疗组148例，对照组136例，研究结果间差异无异质性(I2=0%)，固定效应模型分析显示细菌阳性率在两组间差异无统计学意义[RR=1.02，95%CI(0.45～2.33)，P=0.96]。痰热清治疗组细菌阳性率与抗生素相当。

2.7.2细菌清除例数纳入3篇文献(见图10)。纳入284例患者，治疗组148例，对照组136例，研究结果差异无异质性(I2=0%)，固定效应模型分析显示两组间差异无统计学意义[RR=0.95，95%CI(0.77～1.17)，P=0.63]，提示痰热清组的细菌清除率与抗生素相当。痰热清单独治疗患者细菌阳性率及细菌清除率与抗生素组间差异无统计学意义，单独使用痰热清的细菌清除效果与抗生素相当。

2.8发表偏倚和异质性分析发表偏倚分析：纳入研究文献为4篇，所有Meta分析均未做发表偏倚分析。异质性分析：临床总体疗效及显效Meta分析存在异质性，纳入研究对象均为血液肿瘤并肺部感染，痰热清注射液治疗剂量及疗程差异不大，临床疗效评价指标一致，因此排除临床异质性，采用随机效应模型与固定效应模型交替Meta分析，两种效应模型所得结果的效应强度相差较小，提示本次Meta分析结果稳定性及可信度好。

3讨论

血液肿瘤并肺部感染，其病情凶猛，致死率极高[1,6，7]。抗生素治疗常因耐药菌及多重耐药而失败，致临床决策困难[2]。痰热清广泛用于单独治疗或联合抗生素治疗各种感染，不同研究显示其疗效不一致[1,6,8]。本研究纳入2005～2010年4个研究，系统分析表明单独使用痰热清注射液治疗血液肿瘤并肺部感染的剂量为20~40 mL，1次/d连续用7~10 d 1个疗程。Meta分析表明痰热清注射液组的临床总体疗效、治愈、显效及有效与单独使用抗生素组间差异无统计学意义，表明痰热清注射液治疗血液肿瘤并肺部感染疗效良好，与抗生素相当。进一步Meta分析表明痰热清注射液治疗组的退热、肺部啰音及肺部阴影等症状时间与抗生素组间无差异，表明治疗组的症状缓解同样与抗生素相当，痰热清注射液能有效改善患者肺部感染症状。细菌学证据表明治疗组患者带菌率降低及细菌清除率与抗生素组相当，提示痰热清具有较强的细菌清除效果。本次meta分析纳入4个研究，仅黄子钦等[5]报道1例滴速过快导致局部静脉疼痛，另有梁金秋等[9]报道痰热清联合抗生素治疗血液肿瘤并肺部感染中，出现皮疹1例。综合分析提示痰热清治疗血液肿瘤并肺部感染较为安全，但缺乏高质量研究论证。综上，痰热清单独治疗血液肿瘤并肺部感染的临床疗效、症状体征改善及细菌清除效果良好，与抗生素相当。本研究结果提示痰热清可替代抗生素，在抗生素致高耐药性的现状下， 痰热清无疑为一种新型抗菌方式，同时也给抗菌药物的筛选及开发提供一种新思路。本研究系统检索国内外数据库，仅仅检索到4个RCT，均为2003～2011年国内研究，时间跨度不大，纳入研究对象均为国内患者，提示研究结果适用性较好。依据Cochrane标准，纳入研究质量一般，大部分研究的随机方法、分配隐藏及盲法部分描述不清楚，提示纳入研究整体质量不高，提示临床使用痰热清治疗血液肿瘤并肺部感染应慎重。部分数据合并异质性较高，采用随机效应模型与固定效应模型交替Meta分析，合并RR相差较小，表明本次Meta分析合并稳定度高，可靠性好。但较纳入研究证据数量及质量一般，因此本研究结果尚需高质量、规范的随机对照试验予以证实。

参考文献

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[4]杨斌,杨静. 痰热清治疗血液肿瘤合并肺部感染的疗效观察[J]. 山西医药杂志，2005，34(4):317.

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[9]梁金秋. 痰热清佐治血液病合并呼吸系统感染64例[J]. 浙江中西医结合杂志, 2006,16(7):423-424.

(2015-01-10 收稿2015-04-12 修回)

Efficacy and safety of Tanreqing treatment for pulmonary infection after hematologic tumor: a Meta-analysis

AiKun,XiaoZheng,WangChengqiong,etal

Evidence-BasedMedicineCenter;MOEVirtualResearchCenterofEvidence-basedMedicineatZunyiMedicalCollege,ZunyiMedicalCollege;KeyLaboratoryofCellEngineering,AffiliatedHospitalofZunyiMedicalCollege,Zunyi563003,China

[Abstract]ObjectiveTo systematically review all related studies about Tanreqing for pulmonary infection after hematologic tumor and analyse its effectiveness and safety in order to provide the evidence for the clinical strategies. MethodsWe retrieved all related studies in CBM, CNKI, VIP, Wanfang, Pubmed and Embase and evaluated the quality of all included studies by Cochrane scale and analyzed all data by Meta-analysis. ResultsFour RCTs involving 335 hematologic tumor patients were included, with general methodological quality in most trials. The merged OR or MD values and their 95% CI of Meta-analysis for clinical overall effect, cure, marked effectiveness and effectiveness, the antipyretic time, the rale disappear time, the lung shadow disappear time, the bacteria positive rate and the bacterial clearance were as follows: 1.05(0.92～ 1.20), 0.93(0.68～1.26),1.33(0.73～2.42),1.00(0.74～1.33),-0.06(-0.38～0.26),0.21(-0.33～0.75),0.18(-0.19～0.54),1.02(0.45～2.33)and 0.95(0.77～1.17). The difference between these factors was no statistically significant. ConclusionOur study confirms that the clinical effect, symptoms relief effect and bacterial clearance rate of Tanreqing may be as good as those of the antibiotic to pulmonary infection after hematologic tumor. It is also safe. However, all need to be further confirmed by high quality evidence.

[Key words]Tanreqing; Hematologic tumor; Pulmonary infection; Meta-analysis

doi:10.3969/j.issn.1000-0399.2015.05.023

通信作者：肖政，zy426f@163.com

基金项目：遵义医学院博士启动基金(编号：F-617)
作者单位：563003贵州遵义遵义医学院循证医学中心(艾坤，肖政，汪成琼，刘莲花)，细胞工程科室(艾坤，肖建辉)