重组人血管内皮抑制素联合VP方案治疗晚期非小细胞肺癌的疗效研究

吴 磊，韩颖明，王 思

作者单位：431700湖北省天门市第一人民医院呼吸内科(吴磊，韩颖明)，心内科(王思)

·论著·

重组人血管内皮抑制素联合VP方案治疗晚期非小细胞肺癌的疗效研究

吴 磊，韩颖明，王 思

作者单位：431700湖北省天门市第一人民医院呼吸内科(吴磊，韩颖明)，心内科(王思)

【摘要】目的评价重组人血管内皮抑制素联合VP方案(长春地辛和顺铂)治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效。方法选取天门市第一人民医院2008年1月—2010年3月收治的晚期NSCLC患者51例，采用重组人血管内皮抑制素联合VP方案进行治疗。观察患者近期疗效、毒副作用、疾病无进展时间(PFS)、总生存时间(OS)，随访截止时间为2014年10月。结果本组51例患者完全缓解(CR)0例，部分缓解(PR)15例(29.41%)，疾病稳定(SD)22例(43.14%)，疾病进展(PD)14例(27.45%)，临床有效率(RR)为29.41%，临床获益率(CBR)为72.55%。不同性别、功能状态评分(PS评分)、病理类型、临床分期患者RR、CBR比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。所有患者随访率为100%，中位PFS为6.9个月〔95%CI(5.4，7.8)〕，中位OS为11.3个月〔95%CI(10.2，12.7)〕；1年、2年、3年生存率分别为40.7%、22.4%、9.7%。单因素分析结果显示，不同性别、病理类型患者中位PFS及不同性别、病理类型、临床分期患者中位OS比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；PS评分0～1分、临床分期ⅢA期、近期疗效CR+PR患者中位PFS长于PS评分2分、临床分期Ⅲ～Ⅳ期、近期疗效SD或PD患者，PS评分0～1分、近期疗效CR+PR患者中位OS长于PS评分2分、近期疗效SD或PD患者(P<0.05)。Cox回归模型分析结果显示，性别、PS评分、病理类型、临床分期、近期疗效对PFS、OS的影响均无统计学意义(P>0.05)。所有患者治疗期间耐受良好，未出现治疗相关性死亡，主要毒副作用为骨髓抑制、消化道反应、肝肾功能异常等。结论重组人血管内皮抑制素联合VP方案治疗晚期NSCLC的疗效确切，安全性较高，有利于延长患者PFS和OS，且不受性别、PS评分、病理类型、临床分期、近期疗效等影响。

【关键词】癌，非小细胞肺；血管抑制素类；重组人血管内皮抑制素；长春地辛；顺铂

吴磊，韩颖明，王思.重组人血管内皮抑制素联合VP方案治疗晚期非小细胞肺癌的疗效研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(12)：31-35.[www.syxnf.net]

肺癌是最常见的恶性肿瘤，其中约80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。由于NSCLC早期症状不明显，因此半数以上患者确诊时已属晚期，不适宜采用根治性切除术[1-2]。近年来研究表明，靶向治疗可明显延长晚期NSCLC患者生存时间，但真正获益的只是少数存在表皮生长因子受体突变的患者，而对于大多数患者而言，化疗仍是NSCLC的一线治疗方案[3]。Folkman[4]曾提出，在肿瘤形成后、体积增加之前必然伴有聚于肿瘤处的新生血管的增加，新血管形成对实体肿瘤的生长和转移至关重要。重组人血管内皮抑制素(恩度)是一种血管内皮生长因子抑制剂，可特异性地作用于微血管内皮细胞，进而抑制肿瘤新生血管生成，切断肿瘤的营养供给及转移通道，最终诱导肿瘤细胞凋亡[5]。众多临床研究证实，重组人血管内皮抑制素对晚期肿瘤的抑制作用确切，且与化疗药物联合应用具有较好的协同作用，并已被推荐作为晚期NSCLC一线化疗方案的联合用药[5]。天门市第一人民医院自2008开始采用重组人血管内皮抑制素联合VP方案(长春地辛和顺铂)治疗晚期NSCLC，取得了良好应用效果，现报道如下。

1资料与方法

1.1纳入与排除标准纳入标准：(1)经组织病理学或细胞学检查确诊为NSCLC(初治或复治)，且存在客观可评价疗效的病灶，国际抗癌联盟(UICC 1997)临床分期为Ⅲ～Ⅳ期[6]；(2)未行放化疗或近4周内未接受过其他化疗药物；(3)功能状态(PS)评分为0～2分，预计生存期>3个月，能完成2个周期以上化疗；(4)未合并全身严重疾病，机体无未愈合的创伤，化疗前血常规、肝肾功能、心电图等均无明显异常；(5)对生物制剂耐受良好，无严重过敏反应；(6)签署知情同意书。排除标准：(1)合并其他原发肿瘤；(2)伴有脑转移及相应临床症状；(3)妊娠或哺乳期妇女；(4)临床资料不完整，无法判断临床疗效；(5)未用药或用药后失访；(6)病情出现恶化而需要接受其他治疗。

1.2一般资料根据纳入与排除标准，选取天门市第一人民医院2008年1月—2010年3月收治的晚期NSCLC患者51例，其中男35例，女16例；年龄37～76岁，平均年龄(58.0±4.3)岁；鳞癌10例，腺癌37例，其他4例；临床分期：ⅢA期7例，ⅢB期15例，Ⅳ期29例。

1.3治疗方法所有患者采用重组人血管内皮抑制素联合VP方案进行治疗：重组人血管内皮抑制素(山东先声麦得津生物制药有限公司生产，国药准字S20050088)7.5 mg/m2溶于0.9%氯化钠溶液250 ml缓慢静脉滴注3～4 h，第1天；滴注过程中进行心电监护，1次/d，连用14 d，休息7 d后开始下一个化疗周期。VP方案：长春地辛(丽珠集团丽珠制药厂生产，国药准字H10980120)3 mg/m2溶于0.9%氯化钠溶液250 ml静脉滴注，第1、8天；顺铂(云南个旧生物药业有限公司生产，国药准字H53021678)30 mg/m2溶于0.9%氯化钠溶液30 ml静脉滴注30 min，第1～3天。21 d为1个化疗周期。

1.4观察指标观察患者近期疗效、毒副作用、疾病无进展时间(PFS)、总生存时间(OS)。近期疗效参照WHO制定的实体瘤疗效评价标准(RECIST)于2个化疗周期后进行评价[7]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)，临床有效率(RR)=CR率+PR率，临床获益率(CBR)=CR率+PR率+SD率。PFS指患者从开始治疗到PD或死亡时间。所有患者治疗期间每周1次检查血常规、尿常规、肝肾功能、心电图等，并详细记录化疗引起的毒副作用，毒副作用的评价参照WHO制定的抗癌药物急性与亚急性毒副作用分级标准，分为0～Ⅳ级。所有患者每月进行1次定期电话随访以记录其PFS、OS，随访截止时间为2014年10月。

1.5统计学方法采用SPSS 19.0软件进行统计学处理，计数资料采用χ2检验；绘制Kaplan-Meier曲线以分析PFS、OS，采用Log-rank检验；预后影响因素的分析采用Cox回归模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1近期疗效本组51例患者共完成151个化疗周期，平均完成3个化疗周期，其中完成2个化疗周期者26例、完成3个化疗周期者11例、完成4个化疗周期者6例、完成5个化疗周期者6例、完成6个化疗周期者2例；CR 0例，PR 15例(29.41%)，SD 22例(43.14%)，PD 14例(27.45%)，RR为29.41%，CBR为72.55%。不同性别、PS评分、病理类型、临床分期患者RR、CBR比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1　不同临床病理特征晚期NSCLC患者近期疗效比较

注：CR=完全缓解，PR=部分缓解，SD=疾病稳定，PD=疾病进展，RR=临床有效率，CBR=临床获益率，PS评分=功能状态评分

2.2PFS、OS所有患者获得随访，随访率为100%。中位PFS为6.9个月〔95%CI(5.4，7.8)〕，中位OS为11.3个月〔95%CI(10.2，12.7)〕；1年、2年、3年生存率分别为40.7%、22.4%、9.7%(见图1)。单因素分析结果显示，不同性别、病理类型患者中位PFS及不同性别、病理类型、临床分期患者中位OS比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；PS评分0～1分、临床分期ⅢA期、近期疗效CR+PR患者中位PFS分别长于PS评分2分、临床分期Ⅲ～Ⅳ期、近期疗效SD或PD患者，PS评分0～1分、近期疗效CR+PR患者中位OS分别长于PS评分2分、近期疗效SD或PD患者，差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。Cox回归模型分析结果显示，性别、PS评分、病理类型、临床分期、近期疗效对PFS、OS的影响均无统计学意义(P>0.05，见表3)。

图1　晚期NSCLC患者PFS、OS的Kaplan-Meier曲线

表2　晚期NSCLC患者PFS、OS影响因素的单因素分析结果(月)

表3　晚期NSCLC患者PFS、OS影响因素的Cox回归模型分析结果

2.3毒副作用所有患者治疗期间耐受良好，未出现治疗相关性死亡，主要毒副作用为骨髓抑制(白细胞计数减少、血小板计数减少、贫血等)、消化道反应、肝肾功能异常等，少数患者出现发热、皮疹、脱发等。所有患者出现的毒副作用在停药后可恢复，未发现神经系统毒性反应(见表4)。

表4　晚期NSCLC患者治疗期间毒副作用发生情况〔n(%)，n=51〕

3讨论

晚期NSCLC患者生存期短，治疗效果差，其治疗以手术切除或放疗后辅以铂类药物联合其他细胞毒药物(吉西他滨、长春瑞滨、紫杉类等)化疗为主，但整体效果不够理想，患者总有效率及生存获益有限[1]。近年来研究表明，尽管抗细胞增殖和促细胞凋亡药物可有效杀灭肿瘤细胞，但残存的肿瘤细胞仍可依靠肿瘤周围血管的支持而继续生长和播散，因此抑制肿瘤血管生成成为目前治疗肿瘤及防止肿瘤细胞生长、转移的一个重要治疗靶点[8-9]。目前临床应用较多的抗血管生成药物包括贝伐单抗、重组人血管内皮抑制素、沙利度胺及TNP-470等。有学者指出，肿瘤可通过活化多条促血管生成通路以保持血管生成，而多条促血管生成通路的存在易导致抗血管生成药物耐药[8]；重组人血管内皮抑制素可直接作用于新生血管内皮细胞的多个靶点，是目前作用最强、效果最好的广谱肿瘤血管生成抑制剂[5]。Ⅰ、Ⅱ期临床试验已证实，重组人血管内皮抑制素用于治疗晚期NSCLC疗效确切，且安全性较高[10-11]。

大量临床研究表明，抗血管生成治疗可诱导肿瘤血管结构和功能改变，使其更近似于正常血管(即短暂血管正常化)，继而改善肿瘤局部微环境尤其是缺氧状态，使细胞毒性药物更容易渗透入肿瘤细胞内部，增加肿瘤细胞对药物敏感性，因此，抗血管生成药物联合化疗或细胞毒药物成为肿瘤的有效治疗策略[12-13]。由中国医学科学院肿瘤医院牵头的联合了全国多家医院的Ⅲ期临床试验结果显示，重组人血管内皮抑制素与NP方案(顺铂与长春瑞滨)具有一定协同作用，采用重组人血管内皮抑制素联合NP方案治疗的晚期NSCLC患者RR为35.4%，疾病控制率(DCR)为73.3%，中位PFS为6.3个月[14]；Ⅳ期临床试验结果显示，采用重组人血管内皮抑制素联合NP方案治疗的晚期NSCLC患者中位PFS为7.7个月，1年生存率为63.4%，可有效延长患者中位PFS，提高患者生存率[15]。此外，也有不少学者探讨了重组人血管内皮抑制素联合其他化疗方案治疗晚期NSCLC患者的有效性，包括TP方案(紫杉醇与顺铂)、GP方案(吉西他滨与顺铂)、TC方案(多西紫杉醇与环磷酰胺)等，研究结果均表明重组人血管内皮抑制素联合标准化疗方案治疗晚期NSCLC具有较高的临床应用价值[5]。

本研究结果显示，51例晚期NSCLC患者中CR 0例，PR 15例(29.41%)，SD 22例(43.14%)，PD 14例(27.45%)，RR为29.41%，CBR为72.55%，而不同性别、PS评分、病理类型、临床分期患者RR、CBR间无明显差异，提示性别、PS评分、病理类型及临床分期均不会影响重组人血管内皮抑制素联合VP方案近期疗效；随访结果显示，所有患者中位PFS为6.9个月，中位OS为11.3个月，1年、2年、3年生存率分别为40.7%、22.4%、9.7%，与既往研究报道结果相似[5]。本研究进行的单因素分析结果显示，不同性别、病理类型患者中位PFS及不同性别、病理类型、临床分期患者中位OS间无明显差异，而PS评分0～1分、临床分期ⅢA期、近期疗效CR+PR患者中位PFS长于PS评分2分、临床分期Ⅲ～Ⅳ期、近期疗效SD或PD患者，PS评分0～1分、近期疗效CR+PR患者中位OS长于PS评分2分、近期疗效SD或PD患者，与喻璟瑞等[16]研究结果显示腺癌患者中位PFS长于鳞癌患者不完全一致，分析其原因可能与病例选择偏倚及化疗方案存在差异有关；Cox回归模型分析结果显示，性别、PS评分、病理类型、临床分期、近期疗效对PFS、OS的影响均无统计学意义，与王慧娟等[17]研究报道一致。

研究表明，重组人血管内皮抑制素本身并不具有细胞毒性作用，与单纯含铂化疗方案相比，重组人血管内皮抑制素联合化疗药物治疗晚期NSCLC并不会增加毒副作用发生风险[5]。本研究结果显示，所有患者治疗期间耐受良好，未出现治疗相关性死亡，主要毒副作用为骨髓抑制、消化道反应、肝肾功能异常等，且所有患者出现的毒副作用在停药后可恢复，未发现神经系统毒性反应，表明重组人血管内皮抑制素联合VP方案治疗晚期NSCLC的安全性较高。

综上所述，重组人血管内皮抑制素联合VP方案治疗晚期NSCLC的疗效确切，安全性较高，有利于延长患者PFS和OS，且不受性别、PS评分、病理类型、临床分期、近期疗效等影响，是晚期NSCLC患者的治疗新选择。

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(本文编辑：鹿飞飞)

Wu L，Han YM，Wang S.Effect of recombinant human endostatin combined with VP regimen on advanced non-small cell lung cancer[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(12)：31-35.

Effect of Recombinant Human Endostatin Combined with VP Regimen on Advanced Non-small Cell Lung CancerWULei，HANYing-ming，WANGSi.DepartmentofRespiratoryMedicine，theFirstPeople′sHospitalofTianmen，Tianmen431700，China

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the effect of recombinant human endostatin combined with VP regimen(vindesine and cisplatin)on advanced non-small cell lung cancer.MethodsA total of 51 patients with advanced non-small cell lung cancer were selected in the First People′s Hospital of Tianmen from January 2008 to March 2010，all of them received recombinant human endostatin combined with VP regimen.Recent therapeutic effect，incidence of toxic and side effects，progression-free survival(PFS)and overall survival(OS)were observed，the follow-up deadline was October 2014.ResultsOf the 51 cases，no one got complete remission，15 cases got partial remission(accounting for 29.41%)，22 cases got stable disease(accounting for 43.14%)，14 cases got progressive disease(accounting for 27.45%)，the clinical effective rate(RR)was 29.41%，the clinical benefit rate(CRB) was 72.55%.No statistically significant differences of RR or CBR was found in patients with different gender，PS score，pathological types or clinical stages(P>0.05).The follow-up rate was 100%，the median PFS was 6.9 months〔95%CI(5.4，7.8)〕，median OS was 11.3 months〔95%CI(10.2，12.7)〕，the 1-year，2-year，3-year survival rate was 40.7%，22.4%，9.7%，respectively.Univariate analysis showed that，no statistically significant differences of median PFS was found in patients with different gender or pathological types，nor was median OS in patients with different gender，pathological types or clinical stages(P>0.05)；median PFS of patients with PS score at 0 to 1，clinical stage at ⅢA，complete remission or partial remission was statistically significantly longer than that of patients with PS score at 2，clinical stage at Ⅲ to Ⅳ，stable disease or progressive disease，respectively(P<0.05)；median OS of patients with score at 0 to 1，complete remission or partial remission was statistically significantly longer than that of patients with PS score at 2，stable disease or progressive disease，respectively(P<0.05).Cox regression model analysis showed that，gender，PS score，pathological types，clinical stages and short-term curative effect had no statistically significant impact on PFS or OS(P>0.05).No one occurred treatment-related deaths，all of them had good tolerance，and the main toxic and side effects included myelosuppression，gastrointestinal reactions，liver and kidney dysfunction.ConclusionRecombinant human endostatin combined with VP regimen has certain curative effect and high safety in treating advanced non-small cell lung cancer，is helpful to lengthen the PFS and OS，and did not affected by gender，PS score，pathological types，clinical stages or short-term curative effect.

【Key words】Carcinoma，non-small-cell lung；Angiostatins；Recombinant human endostatin；Vindesine；Cisplatin

(收稿日期：2015-08-10；修回日期：2015-11-10)

【中图分类号】R 730.26

【文献标识码】A

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2015.12.009