轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者扣带回1H-MRS的对照研究

周飞，刘任远，王慧婷，武文博，张鑫，俞海平，张冰，朱斌

(1.南京医科大学鼓楼临床医学院 医学影像科，江苏 南京 210008； 2.南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科，江苏 南京 210008； 3.南京医科大学鼓楼临床医学院 神经内科，江苏 南京 210008；4.南京大学医学院附属鼓楼医院 医学影像科，江苏 南京 210008)

·论 著·

轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者扣带回1H-MRS的对照研究

周飞1，刘任远2，王慧婷1，武文博3，张鑫4，俞海平4，张冰4，朱斌1

(1.南京医科大学鼓楼临床医学院 医学影像科，江苏 南京 210008； 2.南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科，江苏 南京 210008； 3.南京医科大学鼓楼临床医学院 神经内科，江苏 南京 210008；4.南京大学医学院附属鼓楼医院 医学影像科，江苏 南京 210008)

目的：探讨轻度认知障碍(MCI)和阿尔茨海默病(AD)患者扣带回代谢物的改变及分布规律，以帮助理解疾病病理改变。方法：使用Achieva 3.0 T TX双梯度双射频源磁共振成像系统、SENSE-8-HEAD线圈，对性别、年龄和教育程度匹配的20例AD患者(AD组)、25例MCI患者(MCI组)及22例正常老年人(对照组，NC组)进行双侧扣带回多体素2D-PRESS1H-MRS扫描。比较3组间双侧扣带回的N-乙酰天门冬氨酸(NAA)/肌酸(Cr)、肌醇(MI)/Cr、MI/NAA值的差异。结果：3组比较只有MI/Cr值的差异有统计学意义，组间比较提示MCI组和AD组的MI/Cr值均高于NC组(P<0.05)，AD组的MI/NAA值高于NC组(P<0.05)，NAA/Cr值3组间差异未见统计学意义。扣带回MI/Cr值与MoCA评分呈显著负相关，MI/NAA值与MMSE评分呈负相关。结论：在AD和MCI患者中扣带回MI/Cr值明显升高，与认知功能呈负相关，MI变化较NAA变化更早更明显，有助于AD早期诊断。

阿尔茨海默病； 轻度认知障碍； 多体素氢质子波谱； 扣带回

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种起病隐匿的神经系统退行性疾病，其患病率逐年升高，对家庭和社会危害严重。其以大脑皮质形成大量老年斑和神经元纤维缠结为主要病理特征，皮质是病变原发部位，病变过程早期即累及海马、扣带回。该病目前病因尚不明确，临床诊断缺乏特异性[1]。氢质子磁共振波谱分析(1H-MRS)是一种无创性测定人体内生物化学代谢的医学影像学技术，可以检测活体组织中特定代谢物的相对浓度，分析组织代谢的变化[2]。现有研究发现，使用MRS技术，在AD临床早期即MCI阶段，即可发现特定脑区(海马、扣带回)的代谢改变，而多数研究集中于使用单体素MRS测定海马代谢，使用多体素MRS对扣带回区域的研究较少。本研究通过对正常老年人、轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)及AD患者扣带回多体素1H-MRS的研究，探讨其代谢改变是否对AD早期诊断具有一定价值。

1 对象与方法

1.1 对象

研究对象为南京大学医学院附属鼓楼医院2012年2月至2013年11月老年科及记忆门诊中符合入组标准的20例AD患者(AD组)、25例MCI患者(MCI组)和22名在同一时间段内志愿入组的正常对照组老年人(NC组)，高血压、高血脂、糖尿病等患者及吸烟酗酒者均剔除。本研究认知评分量表均由专业神经科医师按标准进行；研究获得鼓楼医院伦理委员会批准，并取得患者知情同意。

AD组入组标准：(1) 客观证据表明确有短期或长期记忆损害。(2) 有以下8个认知区域的1种或1种以上认知功能障碍：记忆、语言、注意、执行能力、定向力、抽象思维与判断力、其它皮质功能以及人格。(3) 上述两类认知功能损害明显干扰社交、职业活动或人际关系。(4)总体认知分级量表异常(受教育年限8年以上)：简易智能精神状态检查量表(MMSE)≤24分，其中20～24分为轻度，16～19分为中度，15分以下为重度；蒙特利尔认知评估量表(MoCA)<19分；临床痴呆评定量表(CDR)1分(轻度)、2分(中度)或3分(重度)；日常生活活动能力(ADL)>20分;Hachinski缺血指数表(Rosen法)得分≤4分。

MCI组入组标准：(1) 主诉记忆障碍，而且有知情者证实；有记忆损害的客观证据。(2) 总体认知分级量表轻度异常(受教育年限8年以上)：MMSE 25～26分；MoCA 19～25分；CDR 0.5分；Hachinski缺血指数表得分≤4分，以除外血管性痴呆及混合性痴呆；日常生活能力正常或轻微受损(20项ADL量表，正常值20分)。

NC组入组标准：(1) 无主诉记忆障碍。(2) 总体认知分级量表正常：MMSE 27～30分，MoCA 26～30分，CDR 0分，ADL正常(20分)，Hachinski缺血指数表得分≤4分。

1.2 方法

使用荷兰Philips公司生产的Achieva 3.0 T TX双梯度双射频源磁共振成像(MRI)系统，SENSE-8-HEAD线圈进行数据采集。3组所有受试者均先行常规MRI检查以除外其他引起痴呆的疾病。用多体素2D-PRESS1H-MRS序列在T2WI横断位上定位双侧扣带回(图1)。参数如下：TR 2000 ms，TE 31 ms，反转角90°，FOV(AP×RL)210 mm×210 mm，感兴趣区(volume of interest，VOI)(AP×RL)150 mm×150 mm，体素大小10 mm×10 mm，重建体素大小10 mm2，信号平均次数1次，层厚30 mm，扫描时间10 min 46 s。

图1 用多体素2D-PRESS1H-MRS序列在T2WI横断位上定位双侧扣带回

1.3 数据处理

所得MVS原始数据由Philips Achieva 3.0 T MR工作站后处理，各物质含量以峰下面积表示。选择观察代谢物有NAA(2.01 ppm)、MI(3.56 ppm)和Cr(3.03 ppm和3.93 ppm)，以Cr作为内参，计算NAA/Cr和MI/Cr的值，并计算MI/NAA的值。

1.4 统计学处理

用SPSS 19.0统计软件进行统计分析，3组间年龄、受教育年限、MMSE、MoCA评分、代谢物含量的比较采用单因素方差分析(ANOVA)，各波谱值与MMSE、MoCA采用Spearman相关性分析，数据以均数± 标准差表示，对MCI、AD及NC组的扣带回波谱值分别进行比较，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

3组间年龄(F=2.018，P=0.141)及受教育年限(F=0.56，P=0.575)差异均无统计学意义，MMSE评分(F=7.521，P=0.001)和MoCA评分(F=50.092，P<0.001)差异均具有统计学意义，如表1。

2.2 3组扣带回MRS值的比较

组间比较显示，AD组的MI/Cr值较NC组升高(P<0.001)，MCI组的MI/Cr值较NC组升高(P<0.05)，MCI组与AD组间MI/Cr值差异无统计学意义(P=0.116)，AD组MI/NAA值较NC组降低(P<0.05)，见表2。

2.3 扣带回代谢物比值与认知功能的关系

控制年龄、受教育程度等变量后，扣带回的NAA/Cr、MI/Cr、MI/NAA值与MMSE及MoCA进行相关性分析，结果显示，NAA/Cr值与MMSE及MoCA无相关性，MI/Cr值与MoCA呈显著的负相关，与MMSE无相关性，MI/NAA值与MMSE呈负相关，见表3。

3 讨 论

AD是一种常见的痴呆类型，可引起不同程度的认知障碍，以往的1HMRS研究大多集中在海马及扣带回后部处。大多数研究表明在海马及扣带回后部NAA/Cr值降低而MI/Cr升高[3]。本研究运用MRS对AD、MCI组全程扣带回NAA/Cr、MI/Cr、MI/NAA的值进行测定，以期为AD早期诊断提供一种辅助指标。

MI只存在于神经胶质细胞中，是神经胶质细胞的标志物，MI水平的升高往往提示着胶质细胞增生[4]，而Cr作为能量代谢产物，在各种病理状态下其浓度保持相对稳定，通常作为MRS研究的内参物。目前研究认为，MI的升高系磷脂酰肌醇的缺乏使MI转变为磷脂酰肌醇受抑制所致。李玉华等[5]研究显示，AD患者扣带回后部MI/Cr值明显升高，若以>0.76为标准，AD诊断的阳性预测值接近100%，阴性预测值94.5%；我们的研究显示，MI/Cr值在AD及MCI患者中较对照组均有升高，MI/Cr值在NC组与AD组间存在着较大的差异，并且MI/Cr值与认知功能(MoCA评分)呈显著的负相关，表明MI值代表了认知障碍改变的程度。但也有研究表明，MI不随正常的老化而变化，不随年龄的增加而升高，但在AD高危者中升高。Kantarci等[6-7]通过尸检成像研究发现，生前MI/Cr值与神经元缠结相关，更高的MI/Cr值有可能预示着更严重的认知障碍，但当认知障碍严重到一定程度，MI/Cr值将出现平台期，也就是MI值升高到一定程度后即保持不变。本研究中发现，AD组与MCI组MI/Cr值的差异无统计学意义，可能预示着MI值到达平台期的改变，与前期研究结果[8]一致。

表1 3组人口学特征及量表评分结果

特征及评分AD组MCI组NC组F值P值病例数(男∶女)20(11∶9)25(20∶5)22(14∶8)--年龄/岁61.9±26.472.2±17.360.3±22.42.0180.141受教育程度/年11.9±4.5811.5±3.512.9±4.50.560.575MMSE评分10.7±10.3a21.3±11.123.2±11.97.5210.001MoCA评分14.2±6.1a23.6±3.8a27.1±1.650.092<0.001

a 与NC组比较，P<0.05

表2 3组扣带回代谢物比值的统计结果

代谢物比值AD组MCI组NC组F值P值NAA/Cr2.45±0.492.47±0.532.41±0.590.0610.941MI/Cr0.71±0.12a0.67±0.11b0.59±0.068.10.001MI/NAA0.30±0.08b0.29±0.070.26±0.062.4380.095

a 与NC组比较，P<0.01； b 与NC组比较，P<0.05

表3 扣带回代谢物测量值与认知功能的关系

代谢物比值MMSE评分MoCA评分r值P值r值P值NAA/Cr0.2710.063-0.0290.843MI/Cr-0.2420.098-0.3870.007MI/NAA-0.3510.014-0.2150.143

NAA主要存在于神经元中，是被公认的神经元功能的标志物，NAA水平的降低反映了神经元的减少和功能降低[9]。多项研究显示，随着AD的进展，在不同脑区，NAA值减少，但其减少缺乏特异性。在本研究中，未发现AD组、MCI组扣带回NAA/Cr值与对照组的差异有统计学意义，可能原因如下：(1) 有研究显示，在AD中，胶质细胞改变要先于神经元改变[10]；同时病理研究[11]显示，扣带回后部是AD较早累及的部位，但并不是神经元病理性损害的主要部位。我们的研究结果显示NAA/Cr值未见差异，而MI/Cr值差异有统计学意义，支持上述研究结果。(2) 现在大多数研究显示，在扣带回后部，NAA/Cr值在AD及MCI中有明显减低[12]；我们测定的是扣带回全程的代谢改变。目前并没有证据表明在扣带回前中部NAA/Cr值的变化规律，可能扣带回前中部对后部NAA/Cr值降低有着某种代偿作用，导致扣带回全程的NAA不出现改变，这个推测有待深入研究证实。

同时我们发现，AD组MI/NAA值与NC组的差异有统计学意义，而MCI组与NC组未见明显差异，但从趋势上可以看出MI/NAA值在NC、MCI和AD 3组中有增加趋势，而在3组数据中NAA/Cr值未见明显的差异，MI/Cr值差异明显，更进一步提示在AD组中MI的增加较NAA降低明显。

本研究不足之处在于，我们仅分析了代谢物的相对比值。后续研究准备采用Lc model进行绝对定量研究，同时区分扣带回的前中后部，并结合海马区的研究，进一步分析边缘系统皮层在MCI和AD中的代谢改变特点。

综上所述，我们对AD和MCI患者扣带回进行1HMRS 研究，发现其MI/Cr值升高而NAA/Cr值未见明显变化的特点，证实MI变化较NAA变化更早，同时研究发现AD患者和MCI患者MI的改变没有差异，提示MI的升高到达平台期的特点，以上MRS代谢的改变特征有助于早期诊断AD。

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The comparitive study of1H-MRS from cingulate gyrus in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease

ZHOU Fei1，LIU Ren-yuan2，WANG Hui-ting1，WU Wen-bo3，ZHANG Xin4，YU Hai-ping4，ZHANG Bing4，ZHU Bin1

(1.DepartmentofRadiology，DrumTowerClinicalMedicalCollege，NanjingMedicalUniversity，Nanjing210008，China；2.DepartmentofNeurology，DrumTowerHospitalAffiliatedtoNanjingUniversityMedicalSchool，Nanjing210008，China；3.DepartmentofNeurology，DrumTowerClinicalMedicalCollege，NanjingMedicalUniversity，Nanjing210008，China；4.DepartmentofRadiology，DrumTowerHospitalAffiliatedtoNanjingUniversityMedicalSchool，Nanjing210008，China)

Objective: To investigate the metabolic changes and the metabolites distribution of cingulate gyrus in patients with mild cognitive impairment(MCI) and Alzheimer’s disease(AD)，in order to help understand the pathological process. Methods: MRI examinations were performed at 3 Teslas using an SENSE-8-channel phased array coil (Achieva 3.0 T TX dual gradient and dual-source parallel RF excitation and transmission technology).2D-PRESS1H-MRS in bilateral cingulate gyri was employed in 20 patients of same gender， similar ages and educational backgrounds with AD，25 patients with MCI，and 22 normal controls(NC group).The ratios of-acetylaspartate(NAA)/creatine(Cr)， myoinositol(mI)/creatine and myoinositol/N-acetylaspartate were compared between groups. Results: Among the 3 groups， the MI/Cr was the only one with statistically significant difference. The MI/Cr in MCI and AD were higher than that of the NC groups; and the MI/MAA of the AD group was significantly higher than that of the NC group(P<0.05). NAA/Cr was not significantly different among the three groups.MI/Cr from cingulate gyrus was significantly negatively correlated with MoCA， and MI/NAA was significantly negatively correlated with MMSE. Conclusion: The MI/Cr values from cingulate gyrus in AD and MCI are significantly higher than the NC group and are negatively correlated with the score of cognitive function， indicating that MI changes earlier and more obviously than NAA，which might be helpful for earlier diagnosis of AD．

Alzheimer’s disease; mild cognitive impairment; mutivoxel1H-MRS; cingulate gyrus

2015-03-10

2015-04-07

周飞(1990-)，男，江苏盐城人，在读硕士研究生。E-mail:zhoufei306113@163.com

朱斌 E-mail:gobincdr@163.com

周飞，刘任远，王慧婷，等.轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者扣带回1H-MRS的对照研究[J].东南大学学报：医学版，2015，34(5)：775-779．

R749.16

A

1671-6264(2015)05-0775-05

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.05.020