清热活血散结中药对放疗肺损伤患者肺保护作用及其对血清炎症因子的影响

涂德军 洪俊强 张启龙 杨青艳 李彦 郭裕林

清热活血散结中药对放疗肺损伤患者肺保护作用及其对血清炎症因子的影响

涂德军 洪俊强 张启龙 杨青艳 李彦 郭裕林

目的探讨清热活血散结中药对放疗肺损伤患者肺保护作用及其对血清炎症因子水平的影响。方法选取118例中晚期胸部恶性肿瘤患者并随机将其分为2组，对照组(58例)接受放射治疗，治疗组(60例)在对照组基础上给予清热活血散结中药。采用ELISA法测定2组患者血清炎症因子(TNF-α，IL-1，TGF-β1、MMP-9)水平。结果2组放射治疗有效率比较差异无统计学意义(P＞0．05);但较对照组，治疗组肺损伤发生率明显降低，生活质量提高率明显增高，差异具有统计学意义(P＜0．05)。放疗前，2组氧合指数、肺损伤评分和炎症因子(TNF-α，IL-1，TGF-β1、MMP-9)水平比较差异无统计学意义(P＞0．05)，放疗后，全部患者上述指标均发生一定程度的改变，放疗前后差异具有统计学意义(P＜0．05)。治疗后，治疗组氧合指数明显高于对照组，肺损伤评分、TNF-α，IL-1，TGF-β1和MMP-9水平明显低于对照组，2组比较具有明显差异(P＜0．05)。结论清热活血散结中药在不影响放疗疗效的基础上降低肺损伤发生率，提高了肺功能，改善了生活质量，其作用机制可能与降低炎症TNF-α，IL-1，TGF-β1和MMP-9因子水平有关。

清热活血散结;放疗;肺损伤;炎症因子

(The Practical Journal of Cancer，2015，30:1180～1183)

放射性肺损伤常见有放射性肺炎和放射性肺纤维化，是中晚期胸部肿瘤放射治疗期间最常见的严重合并症，严重影响患者放射治疗的正常进行和生活质量。相关研究显示，血清炎症因子，如白细胞介素1(interleukin-1，IL-1)、转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)等在放射性肺损伤发生和发展中具有重要的作用［1］。但关于中药对放疗肺损伤患者肺保护作用及其对血清炎症因子影响研究较少，现报告如下。

1 资料与方法

1．1 临床资料

选取2011年1月-2013年9月期间我院收治的中晚期胸部恶性肿瘤患者118例，纳入标准:全部患者具有放射治疗适应证，符合肺癌、胸腺癌、肺癌等临床病理诊断，身体机能状态量表［2］(karnofsky performance status scale，KPS)评分≥60分，预期生存时间＞6个月，同意参加本研究并签署知情同意书。排除标准:具有放射治疗禁忌证、放射治疗过程中辅助应用化疗药物、禁食、胸部放射治疗史、服用中药制剂、参加其他研究试验和精神性疾病等患者。采用随机数字表法将所有患者分为2组。治疗组:60例，其中男性31例，女性29例，平均年龄(60．34±10．25)岁;疾病类型:肺癌25例，食管癌24例，胸腺癌11例。对照组:58例，其中男性32例，女性26例，平均年龄(60．10± 10．04)岁;疾病类型:肺癌27例，食管癌21例，胸腺癌10例。2组患者在性别、年龄、疾病类型等一般资料方面的比较差异无统计学意义(P＞0．05)，具有可比性。研究经本医院伦理委员会批准，并符合药品临床试验管理规范要求。

1．2 治疗方法

所有患者均采用三维适形放疗或调强放疗，放疗前明确肿瘤靶区(gross tumor volume，GTV)、临床靶区(clinical target volume，CTV)和计划靶区(planning target volume，PTV)，分别对肿瘤病灶及其纵膈淋巴结(＞1．0 cm)实施局部放射治疗，分割放射剂量2 Gy/f，每周放射治疗5 d，共25～35次(根据患者年龄、身体状况和疾病类型)，重要脏器(心脏、脊髓)均确保放射剂量维持在可耐受范围。治疗组在上述基础上采用清热活血散结中药辅助治疗，药方包括夏枯草、山慈菇各15 g，连翘、黄芩各12 g，赤芍、丹皮各10 g;水煎成药汤200 ml，分装每袋100 ml，放射治疗开始至放射治疗结束每次100 ml，2次/天，早晚空腹口服。

1．3 检测方法

放射治疗前后采用酶联免疫吸附试验(enzymelinked immuno sorbent assay，ELISA)法测定血清炎症因子(TNF-α，IL-1，TGF-β1，MMP-9)水平，清晨空腹静脉采血2～3 ml，肝素钠抗凝，4℃200 r/min离心，10 min后采集血清样本，严格按照ELISA试剂盒(美国RB公司)说明书操作。

1．4 观察指标

采用住院门诊复查、电话和家庭等综合随访方式持续随访6个月，观察放疗肺损伤发生情况。

1．4．1 疗效评价标准采用RECIST疗效评价标准［3］评估放疗疗效:完全缓解、部分缓解、稳定、进展。

1．4．2 放射性损伤评价标准采用美国肿瘤放射治疗协作组(radiation therapy oncology group，RTOG)放射性损伤标准［4］评估放疗肺损伤，其中放疗前后症状体征无变化者为0级;放疗后出现轻微咳嗽或呼吸困难者为1级;放疗后出现持续性咳嗽，呼吸困难但静息时缓解，胸部X线见轻微片状影者为2级;严重咳嗽，静息时气短，需采用间断吸氧者为3级;严重呼吸功能障碍，需采用持续吸氧者为4级。

1．4．3 Murray肺损伤评分标准Murray肺损伤评分(lung injury score，LIS-Murray)［5］用于评估肺功能损伤情况，内容包括X线胸片、低氧血症、PEEP和肺顺应性等4项评分，每项0～4分，共16分，其中0分为无肺损伤，≤2．5为轻中度肺损伤，＞2．5为重度肺损伤。

1．4．4 KPS评分标准KPS评分用于评估生活质量，放疗后较放疗前KPS评分增加≥10分为生活质量提高，放疗后较放疗前KPS评分增加或下降＜10分者为稳定，放疗后较放疗前KPS评分下降≥10分为降低。

1．5 统计学处理

本研究数据采用SPSS 18．0统计软件进行分析，2组间的计量资料采用t检验，采用(±s)表示，2组间的计数资料采用χ2检验，P＜0．05提示差异具有统计学意义。

2 结果

2．1 2组放射治疗疗效比较

2组放射治疗有效率分别为53．33%、48．28%，差异无统计学意义(χ2=1．31，P＞0．05)，见表1。

表1 2组放射治疗疗效比较/例

2．2 2组放疗肺损伤发生率比较

治疗组肺损伤发生率明显低于对照组，2组比较差异具有统计学意义(P＜0．05)，见表2。

2．3 2组血清炎症因子水平比较

放疗前，2组血清炎症因子水平比较，差异无统计学意义(P＞0．05);放疗后，治疗组血清炎症因子(TNF-α、IL-1、TGF-β1、MMP-9)水平均明显低于对照组，差异具有统计学意义(P＜0．05)。全部患者放疗后上述血清炎症因子均明显高于放疗前，放疗前后组内比较，差异具有统计学意义(P＜0．05)，见表3。

表2 2组患者肺损伤发生率比较(例，%)

表3 2组血清炎症因子水平比较(±s)

表3 2组血清炎症因子水平比较(±s)

注:*为与同组放疗前比较，P＜0．05;#为与对照组治疗后比较，P＜0．05。

组别TNF-α/(ng·L-1)IL-1/(ng·L-1)TGF-β1/(μg·L-1)MMP-9/(μg·L-1)治疗组放疗前13．58±5．2423．61±5．142．41±0．41243．15±14．36放疗后25．15±6．14*#31．25±6．01*#18．11±2．31*#259．34±15．08*#对照组放疗前13．69±6．0124．11±6．482．36±0．52239．64±14．07放疗后43．69±7．15*66．04±9．57*34．11±2．54*279．65±16．49*

2．4 2组肺功能相关指标比较

放疗前，2组氧合指数和肺损伤评分比较，差异无统计学意义(P＞0．05)。放疗后，治疗组氧合指数明显高于对照组，肺损伤评分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0．05)。全部患者放疗后氧合指数明显低于放疗前，肺损伤评分明显高于放疗前，放疗前后组内比较，差异具有统计学意义(P＜0．05)，见表4。

表4 2组肺功能相关指标比较(±s)

表4 2组肺功能相关指标比较(±s)

注:*为与同组放疗前比较，P＜0．05;#为与对照组治疗后比较，P＜0．05。

组别氧合指数/mmHg肺损伤评分/分治疗组放疗前313．25±21．541．09±0．08放疗后294．16±18．14*#1．26±0．09*#对照组放疗前316．14±23．151．07±0．07放疗后259．37±17．15*2．41±0．11*

2．5 2组生活质量比较

治疗组生活质量提高率明显高于对照组，2组比较差异具有统计学意义(P＜0．05)，见表5。

表5 2组生活质量比较(例，%)

3 讨论

放疗肺损伤是指胸部恶性肿瘤接受放射治疗期间损伤正常肺组织的非特异性疾病，常见有放射性肺炎和肺纤维化等，严重影响放射治疗的顺利进行，降低患者的生活质量。目前西医常用大剂量糖皮质激素治疗放疗肺损伤，但其远期疗效不满意且其药物不良反应较多，不适用于临床治疗［6］。与西医治疗方式相比，中药治疗放疗肺损伤具有显著疗效且极少见严重不良反应的发生，中药在放疗肺损伤患者的肺功能保护作用中具有优势。目前关于放射性肺损伤病理发生机制尚未完全清楚，近期研究表明，炎症因子(肿瘤坏死因子、白细胞介素和转化生长因子等)水平变化在肺损伤发生和发展中具有重要的意义［7］。放射性肺损伤是动态发展的病理变化过程，其中炎症细胞浸润和释放是肺损伤的主要发病基础，炎症因子是反映炎症反应水平的重要调节因子，在放射性肺损伤病理发生中发挥重要作用。肿瘤坏死因子、白细胞介素和转化生长因子被证实为放射性肺炎和放射性肺纤维化的重要炎症介质，在介导炎症和肺损伤过程中作用显著。放射治疗过程中放射线刺激正常肺组织，导致炎症信号通路激活，增加淋巴细胞，单核细胞和巨噬细胞等炎症细胞分泌大量炎症介质，导致炎症的发生和蔓延［8］。中医认为关于放射性肺损伤是由淤血形成、热毒侵袭、肺阴肺络受损导致的。理论上，采用清热活血散结中药有助于防治放疗肺损伤发生和降低血清炎症因子水平［9］。但关于炎症指标MMP-9在放射性肺炎中的变化及其与中药治疗效果的关系研究甚少。

本研究显示，辅助清热活血散结中药对放射治疗效果几乎无影响，但其肺损伤发生风险明显降低，生活质量明显提高。因此辅助清热活血散结中药可以在不

影响放射疗效的基础上降低肺损伤发生和改善生活质量。放疗后氧合指数降低，肺功能损伤评分增高，放射治疗容易导致不同程度的肺损伤，导致氧合指数降低，氧合指数越低，其肺功能越低，其中氧合指数≤300 mmHg则提示肺功能障碍［10］。揭示了放射治疗降低了肺功能程度，其中辅助清热活血散结中药患者的氧合指数较高，LIS评分越低，肺功能下降程度较低。因此，清热活血散结中药对放疗肺损伤患者具有显著的肺保护作用。放疗后TNF-α，IL-1，TGF-β1、MMP-9等炎症指标较放疗前均具有不同程度增高，其中辅助清热活血散结中药患者上述炎症指标水平明显降低。肺损伤是机体炎症和修复间的动态平衡失调导致的，有效调节炎症与修复的平衡是治疗放疗肺损伤的重要基础。中医认为，放疗肺损伤与热毒淤血紧密相关，采用清热解毒法达到有效的抗炎、炎症通路调控和炎症介质调节的作用，而采用活血化瘀法能有效促进血液循环，降低局部炎症反应程度，在组织修复过程中具有重要的价值。清热活血散结中药具有清热解毒、活血化瘀软坚散之功效，通过降低炎症介质水平达到明显的肺保护作用［11］。

综上所述，清热活血散结中药在不影响放疗疗效的基础上可降低肺损伤发生率，提高肺功能，改善生活质量，其作用机制可能与降低炎症TNF-α，IL-1，TGF-β1和MMP-9因子水平有关。

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Effect Research of Qingre Huoxue Sanjie Chinese Medicine on Lung Protection and Serum Inflammatory Factors for Radiation Therapy Lung Injury Patients

TU Dejun，ZHANG Qilong，HONG Junqiang，et al．188th Hospital of PLA，Chaozhou，521000

ObjectiveTo study the effect of Qingre Huoxue Sanjie Chinese Medicine on lung protection and serum inflammatory factors for radiation therapy lung injury patients．Methods118 cases of middle-late breast malignant tumor patients were chosen and divided into two groups at random，control group(58 cases)were accepted radiation therapy，therapy group(60 cases)were given Qingre Huoxue Sanjie Chinese Medicine in control group，serum inflammatory factors(TNF-α，IL-1，TGF-β1，MMP-9)level were by detected by ELISA．ResultsRadiotherapy efficient is similar between groups(P＞0．05)，but compared with the control group，therapy group significantly reduced lung injury incidence，living quality improving rate increased obviously (P＜0．05)，before radiotherapy，two groups oxygenation index，lung injury score and inflammation factors level is no significant difference(P＞0．05)，after radiotherapy，above indexes of all patients had certain degree change，pre-radiotherapy and post-radiotherapy compared with significant difference(P＜0．05)，After treatment，oxygenation index of therapy group was significantly higher control group，the lung injury score，TNF-α，IL-1，TGF-β1，MMP-9 levels were significantly lower than control group(P＜0．05)．ConclusionQingre Huoxue Sanjie Chinese Medicine decreases lung injury incidence，improve lung function and life quality without affecting radiotherapy curative effect，its mechanism may be related to reduce TNF-α，IL-1，TGF-β1，MMP-9 levels．

Qingre Huoxue Sanjie Chinese Medicine;Radiation therapy;Lung injury;Inflammatory cytokines

10．3969/j．issn．1001-5930．2015．08．022

R730．55

A

1001-5930(2015)08-1180-04

2014-12-04

2015-06-30)

(编辑:甘艳)

521000解放军第188医院