多西他赛与顺铂单药化疗同期放疗治疗非手术食管癌的前瞻性临床随机对照研究

林连兴，徐志渊

(广东省汕头市中心医院，汕头 515041)



多西他赛与顺铂单药化疗同期放疗治疗非手术食管癌的前瞻性临床随机对照研究

林连兴，徐志渊

(广东省汕头市中心医院，汕头 515041)

目的：对比多西他赛与顺铂单药化疗同期放疗治疗非手术食管癌的短期疗效、毒副反应及耐受。方法：2013年1月—2014年4月首诊的无远处转移食管癌患者60例，采用常规分割放射治疗，200 cGy/次，1次/d，5 d/周，放疗总量60～70 Gy。同期化疗采用多西他赛或顺铂，每周1次。 结果：顺铂组及多西他赛组1年生存率分别为66.667%(20/30)和63.333%(19/30)，差异无统计学意义。多西他赛组毒副作用较轻。结论：多西他赛同期放疗治疗非手术食管癌的近期疗效可靠，副作用低，但有待长期随访证实。

食管癌，放射疗法，多西他赛，顺铂

潮汕地区食管癌发病率较高,不可手术的非转移性食管癌的标准治疗是同期放化疗。以顺铂代表化疗方案联合放疗是目前的标准治疗。多西他赛是半合成紫杉类抗肿瘤药物, 是比较理想的放射增敏剂。本院于2013年1月—2014年4月对比同期单药铂类或多西他赛化疗联合放疗治疗非手术食管癌60例,力图寻找一种非手术食管癌有效的治疗模式。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2013年1月—2014年4月, 入组食管癌60例，其中女性12例，男性48例，年龄53～75岁，中位年龄58岁；其中多中心食管癌1例，颈段5例，胸上段14例，胸中段31例，胸下段9例。

1.2 入组条件 包括：①年龄:18～76岁，包括18岁和76岁,性别不限。②病理证实为食管癌的初诊患者。③颈段或胸上段食管癌或肿瘤明显外侵、含并发严重内科疾病等原因而无法手术的胸中、下段食管癌。 ④无远处转移证据(区域淋巴结转移除外)。⑤卡氏功能状态评分标准(KPS)≥70分；ALT和AST<正常的2倍;白细胞≥4 ×109/L,血小板≥100×109/L,⑥无其他放疗禁忌证。

1.3 放疗方法 所有患者采用真空垫固定,专用CT模拟机定位,勾画靶区后在TPS下制定三维适形或调强放疗计划。采用直线加速器23 EX放疗，常规分割：2 Gy/次,1次/d,5 d/周,原发病灶累积剂量60～70 Gy，中位剂量64 Gy。尽可能降低正常组织受照射剂量，保证重要器官如肺、心脏和脊髓等受照射剂量在安全范围内。根据患者放化疗反应给予对症处理等。

1.4 观察指标及随访 治疗过程中定期检查血常规,放疗3600 cGy及结束时各复查食管点片1次。所有60例食管癌患者放化疗后定期随访及复查，1～2年内每3个月复诊1次，3～5年内每6个月1次，根据患者定期复诊及电话随访评估患者的近期疗效完全缓解(CR)+部分缓解(PR)、毒副作用、生存差异、失败原因。

1.5 分组 60例入组患者随机分为两组各30例，多西他赛组(实验组):应用多西他赛20 mg,每周1次,与放疗同步,共6～7个疗程;顺铂组(对照组): 应用顺铂20 mg/m2,每周1次,与放疗同步,共6～7个疗程。

1.6 统计方法 应用SPSS16.0软件,近期疗效、毒副作用、生存差异、失败原因采用卡方检验; COX 回归分析统计病理类型、病变部位、病变长度、性别、年龄等临床特征中单药铂类化疗同期放疗治疗食管癌的预后因素。P<0.05为具有统计学差异。

2 结果

2.1 随访 60例患者随访时间13～28个月，失访0例,随访率100%。

2.2 生存期及近期疗效 随访全部食管癌患者，生存时间3～27个月，两组患者1年总生存率65.00%(39/60), 其中顺铂组1年生存率66.67%(20/30)，多西他赛组1年生存率63.33%(19/30)。二者相比较1年生存率无统计学差异(P>0.05)。因有部分患者随访时间未达到2年，统计学比较误差大，故未统计2年生存率。

近期疗效：顺铂组CR+PR为27例，有效率为90%(27/30)，多西他赛组CR+PR 30例，有效率为100%(30/30)。统计学无明显差异，(P>0.05)。

2.3 毒副作用 全部60例食管癌患者出现1～2度放射性肺炎或食管炎22例，无3～4度的放射性食管炎及肺炎发生。其中顺铂组15例(放射性食管炎9例，放射性肺炎6例)，多西他赛组7例(放射性食管炎5例，放射性肺炎2例)，两组发生放射性食管炎或肺炎有统计学差异，(P<0.05)。食管气管瘘1例已经痊愈，目前无病存活。胃肠反应方面：顺铂组Ⅰ～Ⅱ度6例，Ⅲ度10例，Ⅳ度0例；多西他赛组Ⅰ～Ⅱ度10例，Ⅲ度4例，IV度0例，两组患者胃肠反应无明显统计学差异(P>0.05)。

2.4 生存状况 全部入组60例食管癌患者，目前已经死亡34例，死亡原因包括：肿瘤复发或未控(顺铂组15例，多西他赛11例)和远处转移(顺铂组6例，多西他赛组2例)。

3 讨论

食管癌发病率及病死率高，中国为食管癌高发区，严重威胁居民生命安全[1]。经典的临床研究如RTOG85-01[2]、 INT0123[3]等，目前证实了同期放化疗较单纯放疗治疗非手术食管癌疗效好。目前在国内外同步放化疗已经成为非手术食管癌的标准方案。铂类方案化疗联合放射治疗治疗非手术食管癌成为目前的公认方案。但是顺铂的药物学特征决定了在治疗过程中常出现较多的胃肠反应及肾毒性等,可能影响患者的耐受性及生存时间。RTOG85-01试验的结果显示，同期放化疗和单独放疗的5年生存率均较低,因此放疗剂量和化疗方案的选择有待进一步优化。另外,INT0123试验对高剂量照射组(64.8 Gy)和标准照射剂量组(50.4 Gy)进行了比较，显示提高放疗剂量未见提高治疗疗效,统计未发现显著差别,可能是联合化疗同期高剂量放疗组毒副作用的加重抵消了放疗剂量增加带来的益处。考虑上述疑惑，本研究开展了单药铂类(顺铂或奈达铂20 mg/m2，放疗期间每周1次)化疗联合同期放疗治疗非手术食管癌的临床研究,结果显示，不同铂类单药化疗同期放疗治疗非手术食管癌的临床疗效和毒副作用无显著性差异,单药铂类化疗联合同期放疗 治疗非手术食管癌的近期有效率较高,达97.87%,并且毒副作用轻,主要表现为1～2级,该临床研究也得到了大量文献的印证,目前顺铂单药化疗同期放疗治疗非手术食管癌在国内外得到了广泛的认可与应用。

国内外基础及临床研究已证明紫杉类药物起放射增敏作用,并有时间依赖性,无药物浓度依赖。Pasini等[4]用多西他赛化疗联合放疗治疗食管癌,结果显示肿瘤消退明显，有59.6%患者病理分期明显下降。多西他赛为植物碱类抗肿瘤药物,作用机制与紫杉醇类似，对多种肿瘤(如食管癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌及胃癌等恶性肿瘤)有较好的疗效。Kim等[5]分析了多西他赛化疗联合放疗治疗多种恶性肿瘤的文献,放疗同期一般多西他赛每周给予20～30 mg,连用6～7周;放疗按常规放疗,1.8～2.0 Gy/次,每周放疗5 d,总共超过5～6周, 有效率达80%以上,且不良反应轻。

本研究以既往的二期临床研究为基础,实验组采用每周多西他赛20 mg化疗联合常规分割放疗治疗非手术食管癌，结果显示，多西他赛组发生放射性肺炎及食管炎较顺铂组减轻，多西他赛组胃肠反应较顺铂组有减少的趋势，但是统计学未见明显差异，可能是研究病例数偏少有关。日本Nagahama T等[6]采用多西他赛 (每周10 mg/m2)联合同期放疗(2Gy/次,5次/d,总量60 Gy)治疗局部晚期食管癌和经PF方案治疗后复发的食管癌,结果显示有效,而且毒副作用轻微,仅出现吞咽困难1例。谭新劲等[7]认为，低剂量每周1次多西他赛联合放疗能提高食管癌的近期疗效,毒副反应患者均能耐受。

目前食管癌整体治疗效果欠佳，局部复发率高，寻找减少局部复发率的治疗手段成为目前研究的热点，本临床研究结果有待进一步长期随访及研究结果验证。

1 殷蔚伯,余子豪，徐国镇，等.肿瘤放射治疗学[M].第4版,北京:中国协和医科大学出版社，2008：546-577

2 Cooper J , Guo M D, Herskovic A,etal. Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer: long-term follow-up of a prospective randomized trial ( RTOG8501) [J]. JAMA, 1999, 281(17) : 1623-1627

3 Minsky B D, Pajak T, Ginsberg R J,etal. INT 0123 (RTOG 9405)phase III trial of combined modality therapy for esophageal cancer:high dose (64. 8Gy) vs standard dose (50.4Gy) radiation therapy[J]. Clin Oncol, 2002，20 (5) : 1167-1174

4 Pasini F, de Manzoni G, Pedrazzani C,etal. High pathological response rate in locally advanced esophageal cancer after neoadjuvant combined modality therapy: dose finding of a weekly chemotherapy schedule with protracted venous infusion of 5-fluorouracil and dose escalation of cisplatin, docetaxel and concurrent radiotherapy[J]. Ann Oncol. 2005，16(7):1133-1139

5 Kim E , Khuri F R. Docetaxel and radiation as combined-modality therapy[J]. Oncology (Williston Park). 2002，16( 6):97-105

6 Nagahama T1, Ando M, Ami K,etal. Weekly docetaxel in combination with concomitant radiotherapy for esophageal cancer[J]. Gan To Kagaku Ryoho，2005，32(11):1733-1735

7 谭新劲，刘晋湘，任丽，等. 低剂量每周1次多西他赛同步放疗治疗食管癌的临床疗效[J].实用癌症杂志，2009，25(4)：388-390

Lin Lianxing，Xu Zhiyuan

(The Affiliated Shantou Hospital of Sun Yat-sen University Shantou，Shantou 515031)

Objective:To evaluate and compare both short term curative effects and side effects of cisplation and docetaxel combined with radiotherapy in the patients with non-surgical esophageal carcinoma. Methods:Form January 2013 till April 2014, sixty initial treated patients with esophageal carcinoma were given cisplation or docetaxel once weekly and conventional fractionated radiation therapy (200 cGy per fraction , twice per day ,5 days per week, to a total dose of 6 000～7 000 cGy). Results:One year overall survival rates were 66.667%(20/30) and 63.333%(19/30)for cisplation and docetaxel,respectively with no statistical difference. Side effect of docetaxel was lower than that of cisplatin. Conclusion:Short term curative effect of docetaxel with concurrent radiotherapy on esophageal carcinoma is acceptable, with which less side effect exists.Nevertheless, the outcome needs to be confirmed by a long-term follow-up.

esophageal cancer，radiotherapy，docetaxel，cisplation

2015-06-19

R979.1

A

1006-5687(2015)05-0042-03