抗精神病药对大鼠母性行为的影响及其机制*

廉 彬高 军陈伟海杨 瑜乔 婧李 鸣,2

(1认知与人格教育部重点实验室(西南大学);西南大学心理学部,重庆 400715)(2内布拉斯加-林肯大学心理学系,内布拉斯加州 美国 68588-0308)

1 引言

母性行为(maternal behavior)是指雌体对其后代或亲缘个体的后代提供抚育的全部活动,属于本能行为,具有高度动机性及良好组织性(Li,Sun,Zhang,&Hu,2010;Numan,2007;Numan,Rosenblatt,&Komisaruk,1977;Numan&Smith,1984)。良好的母性行为对于提高人口道德素质、文化素质、身体素质以及心理素质具有积极地意义。正常健全的母性行为不但有利于子女的身体健康、社会化的顺利进行,而且对个体的心理健康发展和人格健全也具有重要意义。然而,不良的母性行为则容易产生消极、负面的影响。因此,加强对母性行为领域的研究,特别是母性行为的不同表达模式对子代的影响,对于提高我国人口素质水平、加速我国人口素质现代化进程来具有重要意义。

母性行为作为一种具有生态效度的复杂行为系统,人类和动物的母性行为具有很多相似的特征(Fleming&Corter,1988;Rosenblatt,1989)。对于从遗传上就易于患发抑郁或精神分裂症的人,幼年时期母性关怀的质量会影响子代成年后的行为表现,不良的母性关怀导致子代患各种精神疾病的概率大大增加(Awad,1993)。动物的研究表明,早期的母婴分离会改变幼鼠青少年时期以及成年后的行为表现,持久的改变动物脑内的神经系统功能(Fone&Porkess,2008;Möller et al.,2013;Nishi,Horii-Hayashi,&Sasagawa,2014;Qiao,Zhang,&Li,2014)。母性行为的缺失可以引起子代的摄食过量等方面的问题(Ramakrishnan et al.,2007),早期的母婴分离会损害子代雌鼠成年后母性行为的表达(Lovic,Gonzalez,&Fleming,2001)。另外,有研究显示早期的母性剥夺会损害杏仁核内促肾上腺皮质激素释放激素mRNA的正常表达,对雄性个体的损害作用更加明显(Barna et al.,2003)。因此,母性行为可以作为一种有效的模型来研究药物对复杂行为的影响及其神经生理机制。

精神病(psychosis)是一种严重的心理障碍,患者的认知、情感、意志、动作行为等心理活动表现出持久的明显的异常。患者通常服用抗精神病药来治疗疾病,缓解症状。抗精神病药(Antipsychotic drugs)又称强安定药或神经阻滞剂,是一组用于治疗精神分裂症及其它精神病性的药物。通常临床上所用的治疗剂量并不影响患者的智力和意识,却能有效地控制患者的精神运动兴奋、幻觉、妄想、敌对情绪、思维障碍和异常行为等精神症状。目前,抗精神病药主要分为典型(第一代)和非典型(第二代)抗精神病药物(Castagné,Moser,&Porsolt,2009;Gaszner,2009;Ogle&Miller,1991)。由于非典型的抗精神病药可以减少椎体外系运动综合征的患发,降低催乳素的水平,不会产生继发性催乳素血症,因此患精神病的母亲越来越多的选择典型的抗精神病药来治疗疾病(Dygalo&Naumenko,1984)。但是像奥氮平等非典型的抗精神病药物不仅会影响人的体重,而且也会损害母性行为的表达(Zhao&Li,2012)。妊娠期暴露于抗精神病药会降低胎儿出生时的体重(Zuo et al.,2008)。近年来的研究表明,目前所能得到的抗精神病药物都会或多或少的对母性行为产生消极影响(Klinger,Stahl,Fusar-Poli,&Merlob,2013;Peng et al.,2013;Seeman,2013;Vieira et al.,2013)。因此,研究抗精神病药对大鼠母性行为的影响具有重要的前临床意义。

由于直接对人类进行研究存在一些限制,比如存在诸如伦理方面的限制,因此目前的研究工作主要集中在动物实验方面,通过建立动物模型模仿在临床用药条件下的症状(Castagné et al.,2009)。即使在动物实验方面,抗精神病药物影响母性行为的研究仍然相对较少,因此在这一领域进行更深入的研究显得尤为重要。本文在论述母性行为神经生物学机制的基础上,综述了抗精神病药对大鼠的母性行为的影响及其机制。

2 母性行为的神经生物学机制

大鼠的母性行为主要表现为筑巢(nest building)、哺乳(nursing)、舔犊(licking)、叼回幼鼠等一些列保护及护理幼鼠的行为(Leon,Numan,&Moltz,1973;Numan,2007;Pfaff,Waters,Khan,Zhang,&Numan,2011)。大鼠的母性行为伴随着幼鼠的分娩而自然表现出来,并且维持相当长的一段时间。随着幼鼠的成长、成熟,母性行为表达的频率逐渐减少,某些成分也逐渐消失(Galef,1981)。尽管母性行为每一种成分的外在表现以及内在驱动力不同,但是它们对子代的健康成长都具有重要意义。

在自然状态下,母性反应的出现与幼鼠的出现一致。在妊娠或产后期间,特定脑区的神经环路对母性动机的调控、激素对母性行为的激活以及幼鼠的嗅觉和触觉刺激对母鼠母性行为的表达具有重要作用。

内侧视前区(the medial preoptic area,MPOA)和纹状体终端基底核(striatum terminal basal ganglia)连接的区域可能是调节母性行为的主要神经环路(Numan,2007;Numan&Woodside,2010)。同时,母性行为的产生受其动机系统的调控,调节母性行为动机的主要神经环路主要位于包括内侧视前区、纹状体腹背侧核、内侧杏仁核(medial nucleus of the amygdala)、腹内侧下丘脑(ventromedial hypothalamus,VMH)在内的脑区(Numan,1974,2004,2007;Numan et al.,1977,2005)。损伤或隔断内侧视前区和纹状体连接的区域会损伤大鼠的叼回、筑巢等行为。另外,内侧视前区对于母性行为的启动起着重要的作用(Fahrbach&Pfaff,1986;Numan et al.,1977),而这种启动作用需要雌激素、催产素等激素作用于内侧视前区内的受体上(Fahrbach&Pfaff,1986;Numan et al.,1977)。激素也可能作为启动母性行为的一个因素激活周围神经系统与催产素相互作用、配合机体的各种状态表达母性行为。另外,参与母性行为调控的广泛脑区对母性行为的表达也具有重要影响(Keverne,1988)。

伏隔核(nucleus accumbens)对母性行为的表达具有重要的作用。研究显示损伤伏隔核壳区(而非核区)会显著的破坏幼鼠叼回,损伤伏隔核壳后,尽管母鼠第一次靠近幼鼠的时间不受影响,但是母鼠叼回所有幼鼠的时间显著的增加。因此我们认为损伤伏隔核壳区可能是损害了母性动机而破坏幼鼠叼回的(Li&Fleming,2003b)。

下丘脑和中脑缘多巴胺系统不仅参与一般动机系统的调控,也是母性行为调控的重要结构。多巴胺通过激活雌激素受体增强母鼠的舔仔行为,在泌乳期间,母鼠舔仔、哺乳等行为会导致体内的多巴胺含量增加,并且多巴胺含量增加的持续时间与舔仔、哺乳行为的持续时间密切相关(Keverne,1988)。位于视前区内的D1、D2受体对母性行为的调控也具有十分重要的作用。在受试大鼠视前区注入10mg/rat D1受体拮抗剂SCH-23390会严重损伤母鼠的舔仔、叼回行为,但对筑巢、哺乳行为没有影响(Keverne,1988)。

激素(包括雌激素、孕激素、肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素、催乳素、催产素等)对于母性行为的发动具有基础作用,这种作用开始于妊娠期,母鼠分娩后,母鼠与幼鼠之间的接触刺激母鼠体内的激素变化,这种变化对于母性行为的启动、维持起着重要作用(Dygalo&Naumenko,1984)。有证据表明催产素不仅会启动母鼠分娩后的母性行为,对于产后期间母性行为的继续和维持也具有重要作用。临近分娩时,位于内侧视前区、腹侧背盖区(ventral tegmental area,VTA)、伏隔核、中央杏仁核以及导水管周围灰质区内的催产素受体含量增加,而作用于内侧视前区,腹侧背盖区或伏隔核的催产素会刺激母性行为的产生,催产素作用于这三个结构还会增强内侧视前区输出神经激活中脑缘多巴胺系统对幼鼠亲和力表达的能力。在腹侧被盖区微注射催产素会促进伏隔核多巴胺释放,促进母性行为的产生,反之,在该区域注射催产素受体拮抗剂会抑制母性行为(Argiolas&Gessa,1991)。总之,大鼠分娩前,母鼠脑内的内分泌状态对于母性行为的表达具有重要意义(Numan et al.,1977)。

在幼鼠出生后,母鼠需要克服对于幼鼠的恐惧,把注意力转向幼鼠。激素的变化(包括胎盘催乳素、垂体促乳素、孕酮叠加后再迅速下降)可以促使母鼠很快的靠近幼鼠。母性行为的表达主要依靠雌激素α受体基因在内侧视前区的表达。在妊娠期间,视前区神经元内的雌激素启动母性行为的表达(Pfaff et al.,2011)。另外,内侧杏仁核内的嗅觉系统接收幼鼠的嗅觉刺激,抑制杏仁核调控的对新异幼鼠刺激的恐惧反应。下丘脑多巴胺系统控制母鼠靠近幼鼠的欲求动机,促进母鼠靠近幼鼠(Corona&Levy,2015)。Cservenák 等人(2013)的研究显示,幼鼠的吸吮也会影响弓状核(Arcuate Nucleus of the Hypothalamus)和视前区内催乳素的释放和母性动机的表达(Cservenák et al.,2013)。母婴之间的化学信号交流对于母性行为的表达具有重要意义(Corona&Lévy,2015),幼鼠的刺激可能在一定程度上引起内分泌的变化(如雌激素分泌增加、催乳素分泌增加等),进而影响母性行为。

3 抗精神病药对母性行为基本成分的影响

抗精神病药物主要分为典型和非典型抗精神病药,其中典型抗精神病药主要包括氟哌啶醇(Haloperidol)、雷氯必利(Raclopride)、哌咪清(Pimozide)等;非典型抗精神病药物主要包括氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)等。由于典型抗精神病药物会作用于新纹状体(neostriatum),抑制多巴胺受体的功能,产生锥体外系运动综合征,因此它们在临床上的使用受到限制(Marrocco et al.,2013)。虽然相比于典型抗精神病药,非典型抗精神病药在缓解精神分裂者的阳性症状、阴性症状、认知障碍方面更有效,并且能够减少锥体外系运动综合征的患发,但是非典型的抗精神病药也会对母性行为产生一些副作用,似乎目前所能得到的所有抗精神病药对母性行为都具有破坏作用。典型和非典型抗精神病药物对母性行为的影响既有相似的地方,又有各自的特点。

急性注射典型抗精神病药会破坏产后母鼠的母性行为。比如急性注射氟哌啶醇剂量依赖性的抑制母鼠的叼回行为、筑巢行为,但是不会抑制哺乳行为、舔幼鼠的行为(Dobriakova Iu,Dubynin,&van Luijtelaar,2010;Giordano,Johnson,&Rosenblatt,1990;Lonstein,2002;Stern&Keer,1999)。在产后1～6天,给母鼠每天注射氟哌啶醇,会破坏叼回行为,导致子代成年后活动性降低(Dobryakova,Dubynin,&Luijtelaar,2011)。氟哌啶醇在剂量很低的时候(0.1 mg/kg)就会显著的损害母性行为,暴露于氟哌啶醇的母鼠叼回幼鼠的数量更少(Dobryakova,Belyaeva,Stovolosov,Dubynin,&Kamenskii,2006)。注射匹莫齐特(Pimozide)会破坏母鼠的叼回、舔幼鼠行为,但是对哺乳行为影响很小(Lonstein,2002;Silva,Bernardi,Cruz-Casallas,&Felicio,2003)。给母鼠注射雷氯必利会显著的抑制叼回行为,但是对哺乳行为影响不大(Hansen,Harthon,Wallin,Löfberg,&Svensson,1991)。伏隔核内微注射哌咪清会破坏母性行为的所有成分(Silva et al.,2003)。暴露于典型抗精神病药物的母鼠靠近幼鼠的时间会更长,叼回幼鼠的数量更少、舔幼鼠和筑巢的时间更少(Stern,1991)。

非典型的抗精神病药如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平剂量依赖性的破坏产后母鼠的母性行为,氯氮平、利培酮、喹硫平等药在临床使用剂量下,对母性行为的破坏程度与氟哌啶醇相似,但是氟哌啶醇作用的时间更长(注射后6小时都会有影响),而氯氮平、利培酮、喹硫平对母性行为的影响相对比较短暂(4～6小时)(Li,Parkes,Fletcher,&Kapur,2004;Zhao,Sun,&Li,2012)。氯氮平在剂量很低的时候(1.5 mg/kg)就会破坏母鼠的筑巢行为,但是对叼回行为影响不大(Silva,Bernardi,&Felicio,2001)。急性注射奥氮平也会剂量依赖性的破坏母性行为中主动的成分,比如对叼回幼鼠、舔幼鼠、筑巢行为的破坏(Zhao et al.,2012)。另外,新型的抗精神病药氨黄必利、阿立哌唑也呈剂量依赖性的影响母性行为。氨黄必利在低剂量(10 mg/kg,30 mg/kg)时,会促进母鼠的舔幼鼠行为;在高剂量(100 mg/kg)时,才会破坏母性行为中的主动成分,如筑巢和叼回行为;而阿立哌唑在高剂量(30 mg/kg)时会破坏筑巢行为,但是不会影响叼回行为、舔幼鼠行为,并且促进哺乳行为(Li,Budin,Fleming,&Kapur,2005)。通过微渗透或反复注射而长期(3周)暴露于氟哌啶醇或奥氮平也会显著抑制母性行为中的主动反应(Li et al.,2005)。

多巴胺能受体拮抗剂也可以作为催奶剂,因为它增加血清催乳素水平,多巴胺对催乳素分泌的抑制作用减弱,进而增强血清中催乳素的含量(Vieira et al.,2013)。非典型的抗精神病药物舒必利(sulpiride)作为一种催乳激素就非常有效,但是它通过母乳传递给婴儿,对婴儿的生长发育产生不良影响。当给大鼠注射2.5、25 mg/kg的舒必利时,虽然不影响母鼠的母性行为,但是会损害子代的生殖发育(Vieira et al.,2013)。

在视前区内微注射10 μg多巴胺D1受体拮抗剂SCH-23390会显著的破坏叼回行为、舔幼鼠的行为,但是对于其它母性行为没有影响。在内侧下丘脑微注射SCH-23390会破坏舔幼鼠行为,但不会破坏叼回行为。微注射10 μg D2受体拮抗剂雷氯必利会促进哺乳行为,不会影响其它母性行为。在内侧下丘脑微注射雷氯必利则对母性行为没有影响(Miller&Lonstein,2005)。

4 抗精神病药物影响母性行为的行为学机制

尽管抗精神病药对母性行为的影响已经得到确认,但是其行为学机制尚未明了。由于母性行为包括动机和自主活动两个方面,抗精神病药会对动机和自发活动都有影响(Ikemoto&Panksepp,1999;Salamone&Correa,2002),因此,尚不清楚抗精神病药是通过影响母性动机还是自主活动影响母性行为。另外,像氯氮平这类非典型抗精神病药由于会作用于组胺H1受体和(或)多巴胺能受体而产生镇静作用(Fleischhacker,Meise,Günther,&Kurz,1994),而镇静会影响母性行为的表达,因此非典型抗精神病药引起的破坏作用也可能是由于药物引起了镇静作用导致的。有研究者认为抗精神病药对母性行为的破坏作用不是由于抗精神病药影响了运动性。因为暴露于0.2 mg/kg氟哌啶醇的产后母鼠能够叼起食物并且运送到巢里(Giordano et al.,1990),说明药物破坏幼鼠叼回、筑巢行为不是由于影响了运动性和口部动作而产生的(Giordano et al.,1990)。另外,暴露于0.1 mg/kg氟哌啶醇不会产生僵立现象(De Ryck,Hruska,&Silbergeld,1982;Wegener,Schmidt,&Ehret,1988),但是会造成母性缺陷,说明这种现象不是由于运动性缺陷造成的。另外给草原田鼠注射0.1、0.5、2.5 mg/kg的氟哌啶醇,在较低剂量时不影响母鼠的一般活动性,但是大鼠舔幼鼠行为显著下降,靠近幼鼠的时间显著增强,并且剂量越高,靠近幼鼠的时间越长。同时,暴露于氟哌啶醇也会剂量依赖性的增强哺乳行为(Lonstein,2002)。非典型抗抗精神病药,像氯氮平、利培酮、奎硫平也不会产生僵立现象(Kapur&Remington,2001)。Giordano等人(1990)的研究发现0.2 mg/kg氟哌啶醇会破坏幼鼠叼回行为,但是对测试前进行母婴分离,然后暴露于氟哌啶醇,叼回行为很少或没有影响(Giordano et al.,1990)。观察前,进行母婴分离4个小时后,0.2mg/kg氟哌啶醇处理的大鼠在幼崽放回后表现了正常的叼回行为(Stern&Taylor,1991)。

为了更直接的探讨动机性和运动性在母性行为中的作用,我们采用了母婴分离技术(Zhao&Li,2009b)。母婴分离几个小时(>3小时)以后进行母性行为测试,结果显示母鼠的母性动机会明显增强,会刺激母鼠腹侧纹状体内多巴胺的释放(Hansen,1994;Hansen,Bergvall,& Nyiredi,1993)。利用拮抗剂拮抗产后母鼠腹侧纹状体区域的多巴胺会造成产后母鼠的幼鼠叼回缺陷,而3～6小时的母婴分离会弥补母鼠的叼回行为缺陷(Hansen,1994)。因此,研究者推测如果抗精神病药引起的母性行为缺陷主要是损害了动机性,那么,与自然条件下相比(不剥夺幼鼠),在上述条件下,暴露于抗精神病药的大鼠在测试时其母性行为表现会更好。如果药物主要是损害运动性,那么应该不会看到母性行为的表现会更好。研究结果显示测试前母婴分离4个小时,会显著性的缩短母鼠靠近幼鼠的时间,增强舔幼崽的活动,刺激母鼠产生哺乳行为。由于母婴分离会影响母性动机,所以这个结果明确的表明母性行为缺陷是动机性的。另外,破坏边缘多巴胺系统会影响母性行为的质量,原因可能是多巴胺系统的破坏破坏了母性动机(Fleming&Walsh,1994;Hansen,1994;Hansen et al.,1991;Keer&Stern,1999;Stern&Keer,1999)。Stern 和 Keer(1999)的实验也发现破坏多巴胺系统虽然不影响母性行为各种成分的表达,但是会影响母性行为的质量(Stern&Keer,1999)。另外,把12只单独饲养的幼崽(母性需求强烈的幼鼠会更有效的激发母性动机,促进母鼠的叼回行为和舔幼鼠行为)和母鼠放在一起会克服氟哌啶醇引起的母性行为缺陷,也间接说明了母性动机对于母性行为的表达具有重要作用(Pereira&Ferreira,2006)。

抗精神病药也可能通过镇静效应对母性行为产生影响。为了了解抗精神病药引起的镇静对母性行为主动成分的破坏所起的作用,动物研究方面通过微注射或重复暴露的实验流程来比较抗精神病药与具有镇静效果的抗焦虑药利眠宁(chlordiazepoxide)的效果(File,1984;Li,Parkes,et al.,2004)。由于抗精神病药和抗焦虑药重复使用,它们所产生的镇静作用会显著的降低(Chesler&Salamone,1996),4次注射以后就可能会出现药物耐受性(Agid,Kapur,Arenovich,&Zipursky,2003;Li,Fletcher,&Kapur,2007)。如果药物引起的镇静对母性行为的破坏起主要作用,那么,氟哌啶醇、氯氮平引起的母性行为缺陷将会随着药物的重复使用而逐渐减弱;如果母性行为的破坏主要是由于抑制了多巴胺系统(Li,Davidson,Budin,Kapur,&Fleming,2004),那么,氟哌啶醇、氯氮平引起的母性行为缺陷将会随着药物的重复使用维持不变或者变得更加恶化。研究结果显示重复暴露于氟哌啶醇会持续破坏母鼠的叼回行为以及筑巢行为,但药物的镇静作用减弱。而药物镇静作用减弱的同时,氯氮平破坏叼回行为的作用减弱。

同样,在人类研究中也有一致发现。比如,在一项针对抗精神病药的镇静作用的研究中,通过测量服药后母亲睡眠时间、镇静时间、困倦的时间、清醒的时间,结果提示患病母亲服药后可能会由于白天很多时间由于睡眠或精神不好,而经常忽略婴儿的需求(Seeman,2012)。因此抗精神病药引起的镇静可能对母性行为的破坏也起了一定的作用。

因此,抗精神病药可能是通过对母性动机的抑制效应和药物本身的镇静作用来破坏母性行为的表达。

5 抗精神病药物影响母性行为的机制

5.1 神经化学机制——多巴胺和五羟色胺能机制

多巴胺系统与母性行为的关系甚为密切,多巴胺受体的激活对母性行为的持续进行具有重要意义(Silva et al.,2003)。母性行为会导致中脑边缘系统多巴胺分泌增加。毁损伏隔核壳区或局部注射多巴胺受体激动剂会影响母鼠的哺乳行为(Numan,2006)。典型抗精神病药物主要通过拮抗多巴胺D2受体影响母性行为(Dobryakova et al.,2006)。多巴胺受体激动剂阿扑吗啡(apomorphine)能够逆转氟哌啶醇对母性行为的抑制作用(Giordano et al.,1990)。多巴胺 D2/D3受体激动剂奎吡罗(quinpirole,0.5、1.0 mg/kg)能够剂量依赖性地逆转氟哌啶醇引起的母性行为缺失,与单独使用氟哌啶醇相比,奎吡罗与氟哌啶醇合用能使雌鼠接近幼鼠的时间缩短,并且叼回更多的幼鼠(Zhao&Li,2009b)。由于在伏隔核区域同时存在多巴胺D2受体和肾上腺素能A2A受体,Pereira等 (2011)假设抑制肾上腺素A2A受体会增强神经递质对多巴胺D2受体的作用,进而减少氟哌啶醇所引起的母性破坏作用。根据这个假设,研究者选择了一种肾上腺素能A2A受体抑制剂MSX-3,联合氟哌啶醇注射于产后母鼠,结果发现MSX-3(0.25～2.0 mg/kg,腹腔注射)剂量依赖性的减弱氟哌啶醇引起的母性行为的破坏,包括幼鼠叼回、舔幼鼠、筑巢行为。MSX-3(0.5、1.0 mg/kg)会逆转氟哌啶醇引起的哺乳行为的破坏(Pereira et al.,2011)。这个研究也支持了氟哌啶醇主要是通过作用于多巴胺D2受体进而破坏母性行为的。另外,母性行为中一些运动性成分可能受多巴胺能受体的调控。注射多巴胺受体拮抗剂哌咪清会破坏母性行为的各种成分。在伏隔核内微注射哌咪清(1.5、3.0 μg)会破坏母性行为的筑巢、叼回等行为,说明伏隔核内的多巴胺受体对母性行为的持续进行具有重要的作用(Silva et al.,2003)。微注射多巴胺受体拮抗剂氟哌噻吨(Flupentixol)会破坏叼回和舔幼鼠行为,但是会增强哺乳行为(Keer&Stern,1999;Stern&Keer,1999)。

对于非典型抗精神病药(如奥氮平、氯氮平),由于他们作用的受体位点很多(Meltzer,Matsubara,& Lee,1989;Miyamoto,Duncan,Marx,&Lieberman,2005),所以很难准确的说明它们的神经化学机制。大多数非典型抗精神病药对5-羟色胺2A(5-HT2A)受体的抑制作用较强,对多巴胺D2受体的抑制作用较弱(Meltzer,Li,Kaneda,&Ichikawa,2003)。那么,非典型抗精神病药对母性行为的破坏作用就可能有三个原因：其一,仅仅通过作用于多巴胺D2受体而破坏母性行为(Kapur&Seeman,2001);其二,它们对母性行为的破坏是由于同时作用于5-HT2A和多巴胺D2受体造成的(Meltzer et al.,1989)。由于5-羟色胺在母性行为中所起的作用的证据非常少(Numan&Woodside,2010),存在的证据也只表明5-羟色胺可能参与母性攻击(De Almeida&Lucion,1994),因此,很难预测它在这方面所起的作用。其三,作用于未知的其它受体而造成的。研究者通过观察氟哌啶醇、氯氮平对大鼠母性行为的破坏作用来理解其神经化学机制。给产后母鼠注射氟哌啶醇(0.2 mg/kg),或者氯氮平(10.0 mg/kg,皮下注射)后,联合注射生理盐水、奎硫平(0.5、1.0 mg/kg,皮下注射)或者安非他明(2,5-dimethoxy-4-iodo-amphetamine,DOI,一种选择性5-HT2A/2C激动剂,1.0、2.5 mg/kg,皮下注射),研究者在每一种药物注射前或注射后不同的时间点观察它们对母性行为的作用。结果发现5-羟色胺和多巴胺受体激动剂可以逆转氟哌啶醇、氯氮平引起的母性行为的破坏;两种剂量的奎硫平都能够显著的改善氟哌啶醇引起的母性行为缺陷,包括幼鼠叼回、舔幼鼠、筑巢行为。先注射奎硫平后注射氟哌啶醇的大鼠比先注射生理盐水后注射氟哌啶醇的大鼠靠近幼鼠以及叼回幼鼠的时间更短,数量也更多。相反,安非他明的两个剂量都不会改善氟哌啶醇所破坏的母性行为,说明虽然喹吡罗(多巴胺D2/3受体激动剂)能够逆转氟哌啶醇对母性行为的破坏作用,但是对氯氮平造成的破坏作用的影响却很小。它甚至会加剧氯氮平对叼回行为和筑巢行为的破坏作用。先注射安非他明(1.0、2.5 mg/kg)后注射氯氮平,安非他明会剂量依赖性地减弱氯氮平对靠近幼鼠、叼回幼鼠、舔幼鼠行为的破坏,但是对筑巢、哺乳行为没影响。因此,这项研究第一次表明了氟哌啶醇(典型抗精神病药)和氯氮平(非典型抗精神病药)破坏产后母性行为的5-羟色胺和多巴胺受体机制是双重分离的。这些数据强有力的说明了氟哌啶醇破坏母性行为主要是通过抑制多巴胺D2/3受体起作用,氯氮平破坏母性行为主要是通过抑制5-HT2A/2C受体起作用(Li,Davidson,et al.,2004)。氟哌啶醇主要是通过抑制D2/3受体起作用(Li,Davidson,et al.,2004)。

5.2 神经解剖学机制

在解剖学水平上,抗精神病药可以引起前脑区域c-Fos(c-fos早期即刻基因表达的一种蛋白)表达水平的改变(Mo,Jin,Chen,Jin,&Shi,2005;Natesan,Reckless,Nobrega,Fletcher,&Kapur,2006;Robertson & Fibiger,1992;Robertson,Matsumura,&Fibiger,1994)。在前脑区域,氟哌啶醇、氯氮平影响c-Fos表达的感应模式不同,氟哌啶醇引起的c-Fos阳性神经元主要位于背外侧纹状体(dorsolateral striatum,DLSt)、伏隔核、外侧隔核(lateral septal nucleus,LSN);氯氮平诱导的主要位于伏隔阂、内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex,mPFC)和外侧隔核。另外,母性行为本身也会增加伏隔阂、外侧隔核、内侧视前区区域的c-Fos的表达(Fleming&Walsh,1994;Numan,Numan,Marzella,&Palumbo,1998;Stack,Balakrishnan,Numan,&Numan,2002),并且,在内侧视前区,与母性表达相关的神经元表达c-Fos的强度与母性行为的实际表现密切相关(Numan&Numan,1994,1995)。

我们利用c-Fos免疫组织化学技术、药理学方法、行为观察技术来研究阐述氟哌啶醇、氯氮平破坏母性行为的神经环路(Zhao&Li,2010)。在这个领域传统的研究方法是检查药物诱导c-Fos表达增加的脑区。尽管这个方法很直接,但是存在两个问题。第一,它不能把药物引起的行为效果和药物引起的神经改变联系起来。在一项经典的研究中,大鼠在饲养笼里注射一种抗精神病药后,2小时后处死进行脑分析,动物的行为和药物对行为的影响通常都被忽略了。第二,它不能够区分多种药物相互作用时各自起作用的神经化学机制。正如上面所论证的,氟哌啶醇、氯氮平是分别通过抑制多巴胺D2受体和5-HT2A/2C受体起作用的。尽管它们在相同的脑区产生相似的c-Fos表达,实际上它们起作用的受体机制不同。因此,只是简单的依靠药物引起的c-Fos表达不能够确保正确的识别了药物作用的神经受体机制。Zhao和Li(2009b)的研究发现奎硫平可以逆转氟哌啶醇产生的破坏作用,但是安非他明则不会。相反,安非他明会逆转氯氮平造成的破坏,但奎硫平则不会(Zhao&Li,2009a)。从神经解剖学的基础上分析,我们发现药物处理对几个脑区的c-Fos表达都有显著影响。唯一没有改变的脑区是中央杏仁核。相比较而言,注射先前注射生理盐水,再注射氟哌啶醇会显著增加伏隔核壳区、伏隔核内侧、背外侧纹状体、外侧隔阂(lateral septal nucleus,LSv)脑区c-Fos的表达,而再注射氯氮平会显著的增加伏隔核内侧、外侧隔阂、纹状体腹侧基底核、内侧前额叶皮质脑区c-Fos的表达。只注射喹吡罗会显著的增加内侧前额叶皮质和纹状体腹侧基底核(vBST)内的c-Fos表达,同时会减少伏隔核壳区、伏隔核内侧内c-Fos的表达。只注射安非他明也会显著的增加内侧前额叶皮质、伏隔核壳区、内侧伏隔核、内侧视前区、纹状体腹侧基底核内c-Fos的表达。先前注射喹吡罗再注射氟哌啶醇或者氯氮平,会减少氟哌啶醇在伏隔核壳区、伏隔核内侧、背外侧纹状体、外侧隔阂内诱导的c-Fos的增加量,也会减少氯氮平在伏隔核壳区内诱导产生的c-Fos的增加量。相反,先前注射安非他明会减少氯氮平诱导产生的c-Fos在伏隔核壳区内的增加量,但是不会改变氯氮平在内侧前额叶皮质、外侧隔阂、纹状体腹侧基底核诱导的c-F的增加量;也会显著的减少氟哌啶醇在伏隔核壳区、伏隔核内侧背外侧纹状体诱导产生的c-Fos量(Zhao&Li,2010)。

另外,我们进一步分析了喹吡罗和安非他明本身对c-Fos表达的影响(比如,在伏隔核壳区、伏隔核内侧脑区,喹吡罗会减少c-Fos的表达,安非他明会增加c-Fos的表达),结果显示先前注射喹吡罗和安非他明,在一些脑区(例如：伏隔核壳区、伏隔核内侧、外侧隔阂、背外侧纹状体)也产生相反的c-Fos表达感应模式。这些相关处理模式与先前的研究一致,喹吡罗会逆转氟哌啶醇造成的破坏,安非他明则不会;安非他明会逆转氯氮平造成的破坏,喹吡罗则不会(Zhao&Li,2009b)。基于这些研究结果,研究者推测氟哌啶醇破坏母性行为中主动成分主要是通过抑制伏隔核、侧间隔(lateral septum)、背外侧纹状体内神经环路多巴胺D2受体。相反,氯氮平主要通过抑制伏隔核壳区内5-HT2A/2C受体破坏母性行为。

奥氮平对5-HT2A/2C和多巴胺D2受体都有抑制作用。从机制上来讲,奥氮平对多巴胺的抑制作用跟氟哌啶醇、氯氮平一样,对5-HT2A/2C的抑制作用跟氯氮平一样。我们先前的研究显示,急性注射和长期注射剂量较高的奥氮平(7.5 mg/kg,皮下注射)会破坏母性行为中主动成分(例如：幼鼠叼回、舔幼鼠、筑巢行为)(Li et al.,2005)。随后,有研究者考察了奥氮平抑制母性行为的神经基础。产后6～8天,给SD大鼠注射生理盐水或奥氮平(1.0、3.0、5.0 mg/kg,皮下注射),在母性行为测试后2小时处死大鼠并取脑,进行c-Fos免疫组织化学分析。研究发现急性注射奥氮平剂量依赖性的抑制母性行为(包括幼鼠叼回、舔幼鼠、筑巢、弓背哺乳),增加内侧前额叶皮质、伏隔核壳区和伏隔核内侧、背外侧纹状体、外侧隔阂和腹侧被盖区脑区(这些脑区是产生奖赏动机和奖赏过程的重要脑区)的c-Fos免疫组化活性。相反,暴露于奥氮平不会改变内侧视前核(medial preoptic nucleus,MPN)、纹状体腹侧基底核、内侧杏仁核(medial amygdala,MeA)脑区(这些脑区是大鼠产生母性行为的主要脑区)的c-Fos表达(Zhao&Li,2012)。这些研究结果说明奥氮平和氟哌啶醇、氯氮平一样主要是通过抑制脑皮层和边缘多巴胺系统奖赏动机和奖赏系统来破坏母性行为的,对于本身调节母性行为的脑区影响较小。

抗精神病药对母性行为的抑制也可能是通过抑制脑皮层和边缘多巴胺系统的奖赏动机和奖赏过程而起作用的(Dobryakova et al.,2006;Pereira&Ferreira,2006),这与其它的一些研究结果是一致的,例如,Keer和Stern在伏隔核区(而非背外侧纹状体)微注射cis-flupenthixol(一种多巴胺D1和D2受体抑制剂)会破坏幼鼠叼回、舔幼鼠的行为,但是会增强护理行为(Keer&Stern,1999)。同时,我们将氟哌啶醇注射到伏隔核壳区小部分区域,观察它对母性行为的影响(Li&Fleming,2003a)。我们采用被试内平衡设计,给产后母鼠都注射氟哌啶醇(双侧给药 2.0、2.5或 5.0mg/ml),结果显示5.0mg/ml的氟哌啶醇会影响母性行为的每一种成分。例如,它显著的损害母鼠的叼回行为和筑巢行为,但是会增强哺乳幼鼠的行为。这个结果与系统研究氟哌啶醇的实验结果一致(Li,Davidson,et al.,2004;Stern,1991),进一步证明了伏隔核壳区可能是氟哌啶醇破坏母性行为的作用位点。

妊娠雌兔的筑巢行为是一种很好构建强迫症的强迫行为,这个行为包括一些列重复刻板的动作(收集稻草,把稻草放到窝边,再去收集稻草,放到窝边,这样的重复刻板行为),一次大概可以持续10分钟,进行80次的重复行为。我们注射多巴胺D1/D5拮抗剂SCH23390(5～100 ug/kg)和抗精神病药物雷氯必利(一种D2/D3拮抗剂,0.05～1.0 mg/kg),皮下注射妊娠28天的雌兔,30或60分钟后把雌兔放进有稻草的笼子里。结果显示两种拮抗剂都能减少雌兔刻板动作的次数,尽管没有显著的影响叼稻草的行为。这个结果显示多巴胺神经递质在一般行为的持续时间、重复动作以及强迫类行为中所起的作用。多巴胺抑制剂虽然不减少重复性行为的内容,但会减少雌兔用于重复性行为的时间(Hoffman&Rueda Morales,2012)。

抗精神病药影响母性行为也可能是在一定程度上改变了母鼠的激素水平而影响母性行为。催乳素可以促进母性行为,3α、5α催乳素受体对母性行为具有重要作用,在压力情景下,两种受体的表达量都会增加。研究者测量了舒必利处理的大鼠脑内前额皮层转录5α催乳素受体的mRNA含量,结果显示,转录5α催乳素受体的mRNA水平增加。催乳素在压力情景下可以提高一定的焦虑水平来应对压力,舒必利除了产生继发性高催乳素血症,可能在一定程度上通过母鼠的压力情景适应而影响母性行为(Sanchez,Torres,Vilchez,Del Moral,&Ortega,2008)。尽管如此,抗精神病药对产后母鼠的激素水平的影响仍然较少,仍需要进一步的研究。

总之,对于抗精神病药对母性行为产生的行为学、神经化学机制影响的研究表明,无论典型还是非典型抗精神病药对母性行为都有破坏作用,其中抗精神病药物破坏母性行为中主动成分可能主要是通过抑制母性动机实现的。非典型抗精神病药引起的镇静对母性行为的破坏也起了很大的作用。另外,抗精神病药物也可能是通过改变内分泌水平而影响母性行为的。从受体层面看,多巴胺D2受体和5-HT2A/2C受体机制都参与了母性行为的调节。氟哌啶醇破坏母性行为的主动成分,增强幼鼠护理行为主要是通过影响D2受体实现,氯氮平破坏母性行为主要是通过影响5-HT2A/2C实现。在神经解剖学基础层面,采用c-Fos免疫组化技术和脑定位注射技术,证明了伏隔核壳区在抗精神病药破坏母性行为的神经环路上起关键作用。

6 意义及展望

流行病学调查表明,大部分患病母亲仍然坚持抚养子女(Agid et al.,2003),并把抚养子女作为其职责(Mowbray,Oyserman,Zemencuk,&Ross,1995),但她们却往往给子女提供了一个不利于其成长的环境,患有精神类疾病的母亲对子女的照顾质量远逊于正常状态的母亲(Wan,Warren,Salmon,&Abel,2008)。她们通常很少表现出积极的情绪反应,而且与正常的母亲相比,她们与子女的亲密程度也较差。患病母亲通常不太注意子女的需求并且缺乏照顾子女的动机(Snellen,Mack,&Trauer,1999)。一些研究表明她们在和子女相处的过程中,会表现出更多的躲避,沉默,反应迟钝,

责任性差等现象(Naslund,Persson-Blennow,McNeil,

&Kaij,1985;Persson-Blennow,Naslund,McNeil,

&Kaij,1986)。造成这些现象的原因可能是错觉和幻觉影响了母亲的注意力,从而导致了母亲对婴儿的各种需求注意不到(Wan et al.,2007)。而且,

很多抗精神病药具有镇静作用,会减少母亲的精力,服药的母亲经常表现出困倦(Seeman,2012)。抗精神病药影响母性行为的另一个因素可能是患病母亲由于担心服药后会改变自己的各种状态从而主动放弃服药,以便能够集中精力照顾子女。从机制上讲,抗精神病药可能会产生“精神安定药诱导的缺失综合征”(neuroleptic-induced deficit syndrome,NIDS),表现出语言困难、平衡障碍、驾驶障碍、孤辟等(Awad,1993)。

本篇文章综述了母性行为的神经生理基础以及抗精神病药对母性行为影响及机制。这不仅有助于加强对抗精神病药影响母性行为的机制的理解,也可以帮助我们认识与抗精神病药相关的心理和神经生理机制。抗精神病药主要作用于多巴胺、5-羟色胺及其它神经递质系统,尤其是多巴胺D2、5-羟色胺 2A(5-HT2A)和/或 5-HT1A受体。因此,抗精神病药可以作为一种有效的工具来识别母性行为背后的神经受体机制,比如多巴胺D2受体(Wegener et al.,1988)、5-HT2A和 5-HT2C受体机制(Chen et al.,2014)。抗精神病药对母性行为的影响有助于我们了解它的治疗范围及其可能产生的副作用。虽然像诸如条件性躲避反应(conditioned avoidance responses,CAR)、前脉冲抑制(prepulse inhibition)或潜伏抑制(latent inhibition)等测量抗精神病药作用的方法比较简单,并且预测效度也比较好。但是,它们在方法学上比较机械,不能够立体的反映抗精神病药对复杂多维的情绪情感、认知以及社会功能等的影响。由于母性行为是一种复杂的自然发生的社会行为,它的启动和表达需要很多生理功能(例如： 感觉运动能力、情绪管理、动机)的协调和配合,因此研究抗精神病药对母性行为的影响可以帮助我们了解抗精神病药对行为效果的影响,以便帮助我们采用有效的心理学的和生理学的方法治疗精神病患者,尽量的减少抗精神病药对患病母亲母性行为的正常表达,从而更有利于子女的健康成长。比如,如果存在确切的证据表明抗精神病药对母性行为的破坏作用是由于降低了母亲照顾子女的动机造成的,那么,从行为上,我们可以采用一些增加母性动机的活动来改变母亲对子女照顾质量。另外,如果抗精神病药是由于抑制多巴胺D2受体和5-HT2A/2C受体进而破坏母性行为的,那么我们可以采用一些增强多巴胺D2受体和5-HT2A/2C受体机能的药理学方法改善对母性行为的影响。

尽管目前的研究已表明抗精神病药对母性行为具有影响作用,并且与其多巴胺D2受体或5-HT2A/2C受体的阻断作用相关,但是仍有许多问题有待解答。例如5-HT2A受体和5-HT2C受体之间的平衡与母性行为的关系,以及单独激动或阻断某单一5-HT2受体对母性行为的影响,抗精神病药对母性记忆及突触重构的影响,以及服药母鼠所抚育的幼鼠的行为学特征及神经可塑性的改变等。抗精神病药影响母性行为的研究有利于正确评价药物的不良反应,指导临床用药,以及为抗精神病药的新药开发提供借鉴,同时因为其独特的药理学性质,也为探索母性行为的生物学机制提供了有效的工具,具有十分重要的现实和理论意义。

将来的研究需要进一步阐述抗精神病药对母性行为影响的神经受体机制。因为有些抗精神病药不只针对一种受体,如喹吡罗和安非他明至少作用于两种受体,氟哌啶醇、奥氮平、氯氮平破坏母性行为的受体机制也不清楚,因此抗精神病药的受体机制需要进一步研究。采用更多的选择性拮抗剂或激动剂对于阐述抗精神病药作用的受体机制仍具有重要意义。比如说,可以采用选择性5-HT2A受体抑制剂M100907和选择性5-HT2C受体抑制剂SB242084,联合使用安非他明来详细阐述5-HT2A和5-HT2C受体在抗精神病药对母性行为的破坏作用中所起的作用。另一项需要做的工作是采用对D2、D3、5-HT2A或者5-HT2C受体具有高选择性作用的拮抗剂来诱发产生抗精神病药所产生的效果。例如,可以采用选择性D2受体拮抗剂雷氯必利、选择性5-HT2A受体拮抗剂M100907或者两者并用来检验哪一种药物刺激产生的效果与氯氮平、奥氮平产生的效果相似。另外,研究者采用双标免疫组化技术来识别某种特定神经元(多巴胺能神经元、5-羟色胺能神经元、GABA能神经元),尤其是使用抗精神病药后,c-Fos表达增加的神经元。

产后母鼠体内分泌状态对于母性行为的表达具有启动、维持的作用,抗精神病药物对母性行为的影响是否通过影响体内的内分泌状态？这方面的的研究仍然较少,需要进一步的研究。

尽管人类和大鼠的母性行为具有很多相似的特征,但是人类和大鼠表达母性行为的形式、强度和质量又有各自的特点(Fleming&Corter,1988;Rosenblatt,1989)。婴儿出生时会自动的表现出包括吸吮、依附、跟随、哭在内的五种行为,以促进母婴之间的情感联结(Esposito,Setoh,Yoshida,&Kuroda,2015)。婴儿出生时需要母亲全天候的照顾、哺乳,哺乳期一般长达10个月到1年。因此,由于这些这些母性行为表达的形式、强度和质量的不同,那么调节母性行为背后的神经生理机制是否相同？由大鼠研究得出的研究结论推广到人类的表面效度有多高,仍然需要进一步的临床验证。

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