细菌性角膜炎药物治疗研究进展

王 军

(解放军第263医院，北京 101149)

综 述

细菌性角膜炎药物治疗研究进展

王 军

(解放军第263医院，北京 101149)

细菌性;角膜炎;药物

细菌性角膜炎属于临床主要致盲性的眼科疾病，发病机制为因细菌感染造成角膜的上皮缺损、缺损区的下角膜相关基质坏死化脓性的角膜炎，且临床疾病的致病菌大部分属于杆菌。细菌性角膜炎临床主要表现为双眼灼热、发烫、眼红肿、畏光、流泪，存在分泌物等症状，且临床发病比较急，大部分发生于夏秋季，如果不能予及时的救治，极易出现角膜的溃疡穿孔，严重者甚至致盲。现阶段临床细菌性角膜炎疾病主要应用抗生素药物治疗，需结合患者致病菌及病情等因素综合分析，以期能够制定合理、规范且安全的抗生素用药方案。

1 致病菌谱分布

目前，国内相关细菌性角膜炎流行病学的研究文献比较缺乏。造成角膜炎相关细菌的种类非常多，常见细菌包括链球菌科、细球菌科(细球菌、葡萄球菌)、肠杆菌科(肠杆菌、沙雷菌、变形杆菌属等)和假单胞菌科，导致了86%左右细菌性的角膜炎发生[1]。其中不同时间内主要的致病菌处在动态变化中，世界范围内表皮的葡萄球菌分布比例最多，而国内绿脓杆菌致病比例较大，但近年来出现显著下降，结合临床研究分析可能与妥布霉素、氟喹诺酮相关抗生素使用，以及居民生活条件具有紧密相关性。伴随激素、抗生素临床大量应用，以及人种、环境、气候、用药习惯相关综合因素影响，细菌性角膜炎疾病致病菌谱分布出现了变迁[2]。因此，在临床细菌性角膜炎疾病治疗方案的制定中，需要结合相关致病菌谱分布特点综合分析，以利于临床疗效和预后生活质量的提升。

2 致病菌所致抗生素变迁

细菌性角膜炎疾病的临床主要治疗方法是抗生素，但因受到多种外界因素以及抗生素滥用的影响，部分细菌会不断发生变异而产生一定的耐药性，进而传递给不同的菌群中，从而造成细菌性角膜炎的抗生素敏感性出现动态的变迁[3]。

2.1氨基糖苷抗生素 氨基糖苷类的抗生素属于临床常用药物，包括新霉素、妥布霉素及庆大霉素等。其中氨基糖苷和细菌30s、50s的核糖体具较好亲和性，能够有效地对细菌蛋白合成产生抑制，且对于大多数的革兰阴性菌和需氧菌具显著杀菌效果[4]。大量研究发现，近年来妥布霉素和庆大霉素抗菌敏感性变化下降明显，但新霉素抗脓杆菌等的敏感性出现一定程度的上升。由于现阶段表皮的葡萄球菌、绿脓杆菌等属于细菌性角膜炎常见的致病细菌，所以新霉素、妥布霉素仍是临床的一线用药[5]。

2.2氟喹诺酮抗生素 氟喹诺酮抗生素属于合成型的抗生素，主要对细菌的DNA合成产生干扰，进而造成一定的杀菌效果。氟喹诺酮抗生素抗菌谱广，具有较好的革兰相关阳性菌、阴性菌效果，且毒副作用比较小。大量临床研究发现，近年来氟喹诺酮抗生素中氧氟沙星、环丙沙星抗菌敏感性变化幅度明显，而且因链球菌属、金黄色葡萄球菌耐药性变异较快，相关细菌性角膜炎的临床治疗中需尽量防止氧氟沙星、环丙沙星的单独使用[6]。

随着致病菌谱的变迁和细菌性角膜炎抗生素治疗研究的不断深入，第二代、第三代以及第四代的氟喹诺酮类相关抗生素开始被应用到临床实践中。洛米沙星作为第二代的氟喹诺酮类相关抗生素，具有组织的穿透性较好，泪液滞留的时间比较长等优势[7]。其中曲伐沙星比较适用于全身应用，且静脉注射抗菌效果更为显著，可以有效降低对肝脏的毒性伤害[8]。左旋氧氟沙星属于第三代的氟喹诺酮类相关抗生素，对第二代药物耐药的金葡萄球菌有一定的敏感性。第四代的氟喹诺酮类相关抗生素包括莫西沙星、加替沙星等，已经开始广泛应用到临床抗菌疾病治疗中,莫西沙星、加替沙星对于第三代抗菌药无效耐药性金葡萄具有较好的敏感性[9]。但是，在实际临床细菌性疾病治疗中，相关专家大部分仍然主张首先选择第二代或第三代的氟喹诺酮类相关抗生素治疗，不仅因相关药物价格适宜、抗菌谱比较广，而且能有效降低耐药菌株出现，进而有效保障细菌性角膜炎的治疗效果[10]。

2.3大环内酯类抗生素 大环内酯抗生素主要经与50s的核糖体结合达到细菌蛋白质合成抑制的效果，且大环内酯类抗生素抗菌谱比较广，能够对部分革兰相关阴性菌、大部分的革兰相关阳性菌产生有效抑制效果。大环内酯类抗生素常见药物包括阿奇霉素、红霉素、罗红霉素及克拉霉素等[11]。其中克拉霉素、阿奇霉素及罗红霉素相关药物角膜的渗透性、水溶性比较差，局部治疗有一定局限性。红霉素药物眼部的耐受最好，局部的毒性最小，常治疗睑部的炎症，但是角膜的渗透性比较差，且因革兰相关阴性、需氧杆菌的耐药性，限制了临床细菌性角膜炎治疗的进一步应用[12]。

2.4万古霉素及头孢菌素 万古霉素属于糖肽类的抗生素，主要通过细菌胞壁形成破坏灭杀细菌，对于Gram球菌效果良好，且组织的穿透性比较好。目前，细菌性角膜炎疾病临床主要的致病菌为金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌，万古霉素对于相关细菌敏感性一直非常高，能够作耐药的阳性球菌导致的角膜炎疾病二线药物。头孢菌素与青霉素比较类似，能够有效破坏细菌细胞壁杀灭细菌[13]。常用药物头孢唑啉钠具有良好抗革兰阳性菌活性，结合临床大量实践发现，头孢唑啉钠抗眼部分离的致病菌株革兰相关阳性菌敏感性可达到84%，同时与庆大霉素联合应用对于革兰相关阴性菌敏感性能够达到81%[14]。其中头孢噻甲羧肟属于第三代的头孢菌素，具备较好的抗铜绿假单孢菌活性效果。但是因溶液中的性质较不稳定，造成现阶段临床仍无商品化头孢类的滴眼液，大部分经医生配置用药，通常疗程在1周内[15]。

3 抗生素的用药方法

在细菌性角膜炎疾病局部抗生素药物制剂中分成眼膏、眼药水、缓蚀剂和凝胶剂[16]。临床角膜炎疾病治疗中予以较高浓度强化的抗生素进行滴眼，能够有效提升病变组织药物的有效浓度，其中配制相关强化的抗生素溶液，头孢类-氨基苷类的稳定最好，能够有效保持药效1周[17]。对于浸泡的抗生素相关溶液胶原盾，能够有效提升抗生素的生物利用程度，还能够促使角膜溃疡上皮的有效愈合。凝胶剂型、眼膏剂型抗生素药物能够有效提升药物在眼表的停留效果，并保持眼表的润滑以及用药延续性，尤其适用于儿童[18]。对于每30min1次及每15min1次抗生素的滴眼实践中效果相同，但是初次应用中可以选择滴用频度的增多，每2min1次，应用5次的方案，促使机体病灶位置药物的浓度快速提升至有效浓度，并保持24～36h内每30min1次点药频度[8]。

结膜下的注射用药方法能够有效提升药物的利用度，但存在机体局部的刺激性，如果临床注射次数比较多容易发生结膜下的出血及瘢痕化。相关临床研究发现，结膜下的注射用药效果不会比滴眼的效果好，但特定情况如角膜的溃疡发展非常快速时需穿孔，或是患者滴眼液的用药依从效果不理想时，可应用结膜下的注射给药[19]。同时对于细菌性角膜炎患者予以泪点的胶原塞，能够有效降低泪液的排出，并提高抗生素眼表停留的时间和效果。对比较严重的角膜溃疡以及伴全身相关症状患者，需要结合实际情况进行口服、静滴的抗生素给药方式。细菌性角膜炎疾病的致病菌与抗菌药物抗争过程中，会经质粒的转粒、染色体的突变等方式对抗生素耐药，所以临床疾病治疗方案中，如果患者用药时间比较长，须联合应用抗生素，以利于降低耐药菌株的出现[20]。现阶段临床抗生素相关眼用制剂种类比较多，因此，实际使用时需要结合患者病情以及可能致病菌的种类、细菌的耐药性、抗生素的药效、药物毒性、用药成本等因素进行综合性对比分析，从而制定出最合理有效的抗生素给药方式和治疗方案。

4 抗生素的首选方案

由于细菌性角膜炎会给角膜组织带来严重影响，所以对于临床疑似患有细菌性角膜炎者需要予以积极的干预治疗。当患者初诊为细菌性角膜炎时，医生需要结合患者临床的具体症状，以及疾病溃疡程度进行广谱抗生素方案治疗，再结合相关细菌培养和药敏试验结果，进行抗生素治疗方案的调整[21]。细菌性角膜炎临床主要治疗为抗生素方案，可有效进行病原菌的灭杀和清除，但是，现阶段并未存在任何一类抗生素可以抵抗所有细菌，因此临床广谱性的抗生素应用对于细菌性角膜炎初治效果非常重要。

由于致病菌的不断变异，导致临床相关抗生素治疗方案以及首先选治疗方案不断变化和调整。细菌性角膜炎疾病临床初期首选方案为1.5%庆大霉素联合5%头孢芙新，然后首选方案改成了0.3%氧氟沙星单独使用。现阶段欧美地区主要应用5%头孢唑啉联合1.3%妥布霉素，或第二代、第三代的氟喹诺酮联合头孢唑啉[22]。针对耐药非结核杆菌感染角膜炎患者，首要选择药物治疗方案为氟喹诺酮类，分为0.01～12.5μg/mL环丙沙星MIC90，0.03～1.2μg/mL氧氟沙星MIC90，或0.75μg/mL左氧氟沙星的MIC90。针对疑似阳性细菌感染的角膜炎患者，首要选择药物治疗方案为浓度15g/L左右阿米卡星，并进行20mg/0.5mL结膜下的注射等[23]。

5 临床常用的治疗药物

5.1泰利必妥的滴眼液 泰利必妥的滴眼液属于含氧氟沙星广谱的抗菌药，具有较强抗革兰相关阳性及阴性菌效果，且有一定抗沙眼衣原体、铜绿假单胞菌作用。临床相关研究文献发现，对细菌性的角膜炎患者予以0.3%泰利必妥相关滴眼液后，临床治疗效果有效果可达90%以上，从而证实予泰利必妥的滴眼液药物方案具有临床有效性，可以用于临床的进一步推广应用[24]。

5.2眼氨肽的注射液 眼氨肽的注射液是用猪或羊的眼球通过消毒，然后经乙醇沉淀其中的蛋白质制得的灭菌水溶液，其中包含多类的多肽、氨基酸、钙、核苷酸、镁等。眼氨肽的注射液具有良好的人体的眼内组织相关激活酶、氨基酸补充以及机体防御效果，且能够有效促使眼组织的新陈代谢、眼角膜相关上皮组织的再生及瘢痕的愈合。相关临床研究文献发现，对细菌性角膜炎患者以眼氨肽的注射液肌内注射，治疗3周以后患者的临床治疗有效率可达到95%，且患者住院时间明显降低，表明眼氨肽的注射液效果显著，且能明显促使疗程缩短[25]。

5.3妥布霉素的滴眼液 妥布霉素的滴眼液属于氨基糖苷广谱的抗生素，具有较强的抗革兰阴性菌、部分耐药的金黄色葡萄球菌活性，且抗铜绿假单胞菌效果良好。临床相关研究显示，对细菌性的角膜炎患者予以0.3%妥布霉素相关滴眼液药物1周治疗以后，患者眼部相关临床症状改善显著，有效率超过95%，从而进一步证实妥布霉素的滴眼液治疗细菌性角膜炎疾病具有临床有效可行性。因妥布霉素具有毒副作用较低、效果显著且细菌耐药发生缓慢等优势，用于对临床疾病病原菌不明确的患者、无病原学相关分析条件的基层医院患者、药敏试验未出时的患者的治疗及病情控制。

5.4复方头孢唑啉的滴眼液 头孢唑啉属于广谱的抗生素，具有有效抵抗大部分杆菌、链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎的双球菌等作用，且氯霉素也属于广谱的抗生素，具有抗革兰阳性与阴性菌效果。相关临床研究文献发现，细菌性的角膜炎患者予以复方头孢唑啉的滴眼液，治疗2周后患者的临床症状明显改善，治疗总有效率可达到89%，表明复方头孢唑啉的滴眼液具有临床有效可行性[7]。

5.5左氧氟沙星滴眼液 左氧氟沙星的滴眼液属于氧氟沙星左旋体，具有较好的光谱抗厌氧菌、革兰阳性、阴性菌效果。临床相关研究文献发现，通过对急性角膜炎患者随机分组，并分别予以0.3%左氧氟沙星的滴眼液及0.3%氧氟沙星的滴眼液治疗，治疗2周以后，2组临床治疗效果有效率均超过95%，组间比较差异无统计学意义。并且患者分泌物、溃疡深度、结膜充血、角膜水肿等症状指标改善显著，从而证实左氧氟沙星的滴眼液治疗角膜炎疾病具有临床有效可行性[26]。

6 抗生素应用中注意事项

现阶段，临床眼用的抗生素相关制剂的种类比较多，患者相关细菌性疾病治疗效果良好，同时眼科专家在相关疾病的临床治疗中也需要充分考虑和有效预防长期且频繁用药后潜在的不良反应。同其他的眼组织比较，局部用药会使角膜、结膜存在短时的高浓度抗生素，可进一步造成相关细胞功能的损伤，且临床广泛应用防腐剂、赋形剂会协调相关眼组织的损害效果。在细菌性的角膜炎疾病的抗生素治疗方案用药中可造成眼表、角膜的损害，主要分为角膜基质细胞的活性抑制、基质的愈合延迟、眼表的上皮受损、角膜中药物沉淀、角膜的敏感性降低等方面。

抗生素治疗细菌性角膜炎疾病时会对角膜的基质细胞相关活性进行抑制，并造成基质的愈合推迟。临床用药中氟喹诺酮对于角膜的基质细胞相关增殖造成一定抑制，且环丙沙星的抑增殖效果最强，与药物浓度、接触的时间呈正相关[27]。同时，抗生素治疗细菌性角膜炎疾病会损伤眼表的上皮，频繁应用抗生素在细菌杀灭时，可损伤角膜上皮，具体机制大部分是上皮细胞的微绒毛损害，促使基底膜黏附能力下降，进而造成上皮的点状脱失，对泪膜的稳定性造成影响，或对上皮细胞间的紧密连接造成破坏等。临床抗生素药物治疗方案中氨基苷类对于角结膜的上皮损害最大，毒副作用顺序是：庆大霉素>新霉素>妥布霉素[13]。

抗生素治疗细菌性角膜炎疾病中会造成角膜的敏感性下降。因此，临床抗生素药物应用时需要重视对药物的眼局部应用毒性：对于泪液功能的异常、严重的干眼症者，频繁且长时间的局部用药可导致细胞的毒效应累积，因此药物应用时应该谨慎选择。因基质内的高浓度部分药物蓄积，会对基质细胞的增殖活性造成抑制，进而影响患者疾病的预后，因此在角膜溃疡修复期时，需要防止应用影响创伤愈合的药物。局部频繁应用具上皮毒性的药物会造成角膜、结膜上皮的损伤，因此感染愈合以后，角膜的上皮出现复发糜烂、点状的角膜炎时，应该防止相关不必要用药。同时，抗生素治疗细菌性角膜炎会造成角膜的药物沉淀。对于长期应用环丙沙星患者角膜的基质内可能存在药物的结晶沉积，甚至形成上皮的缺损区及基质结合的相关药物性的白斑，对视力造成严重影响等。

综上所述，细菌性角膜炎有致病菌复杂、耐药菌株变迁快等特点。临床细菌性角膜炎疾病主要予抗生素药物方案，治疗时需进行积极的感染控制，并尽早完成致病菌确定和药敏试验。对没有及时致病菌、敏感药物确定者，可予高效的广谱抗菌药，等患者致病菌确定以后调整为针对性抗菌方案，且患者感染治愈以后，临床需及时停药，从而有效防止药物产生的毒副作用。细菌性角膜炎临床治疗中医生需遵循相关基本的用药原则，有效合理且安全的应用相关抗生素药物，从而进一步规范并提升我国的细菌性角膜炎临床治疗的水平。

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1008-8849(2015)18-2049-04

2014-07-05