福莫特罗治疗支气管哮喘的Meta分析

刘秀书，曹 艳，杜 岚，邹爱英

(天津中医药大学第二附属医院，天津 300150)



药物与临床

福莫特罗治疗支气管哮喘的Meta分析

刘秀书，曹 艳，杜 岚，邹爱英*

(天津中医药大学第二附属医院，天津 300150)

目的：评价福莫特罗与其他β2受体激动剂治疗支气管哮喘的临床疗效和安全性。方法：计算机检索Cochrane图书馆、PubMed数据库、Medline(Ovid) and MEDLINE In-Process & Other-数据库、Embase(Ovid)数据库、中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(维普)和万方数字化期刊全文库，纳入福莫特罗对比其他β2受体激动剂沙美特罗、沙丁胺醇和特布他林，治疗支气管哮喘的随机对照试验(RCT)和系统评价(SR)文献，对纳入的随机对照试验进行方法学质量评价和Meta分析，并参考现有的质量评价和Meta分析结论。结果：纳入符合入选标准的3项RCT和3项SR文献。Meta分析结果显示：①急性发作需要住院的概率：与沙美特罗和特布他林相比，福莫特罗改善哮喘发作需要住院的概率无统计学差异；②急性发作需要口服糖皮质激素的概率：与沙美特罗和沙丁胺醇相比，福莫特罗改善发作需要口服糖皮质激素的概率无统计学差异；③肺功能：与沙丁胺醇相比，呼气流量峰值(PEF)和第1秒用力呼气量(FEV1)的变化值均有统计学差异[WMD=47.56, 95%CI(28.68, 66.44),P<0.000 01]和[WMD=0.35, 95%CI(0.23, 0.47),P<0.000 01]，表明福莫特罗对肺功能的改善更为明显；与特布他林相比，PEF的变化值无统计学差异；④不良反应发生率：与其他三种β2受体激动剂相比，差异均无统计学意义。结论：福莫特罗与另外3种β2受体激动剂相比，除福莫特罗较沙丁胺醇可显著改善肺功能外，其余在改善肺功能、导致哮喘恶化和引起不良反应方面没有差异。

福莫特罗，支气管哮喘，Meta分析，随机对照试验，系统评价

支气管哮喘，简称哮喘，是由多种细胞(包括气道炎性细胞和结构细胞)及细胞组分参与的慢性气道炎症，这种慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并导致反复发作的喘息、气促、胸闷和(或)咳嗽等症状[1]。近年来，其患病率在全球范围内有逐年增加的趋势。《中国支气管哮喘防治指南(基层版)》[1]和《British Guideline on the Management of Asthma》[2]中指出，β2受体激动剂通过舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒和介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等，缓解哮喘症状。β2受体激动剂根据起效时间的快慢和效应维持时间的长短又分为速效-短效、速效-长效、慢效-短效、慢效-长效四类，这四类β2受体激动剂除起效时间和持续时间有差异外，各自对哮喘恶化、肺功能和不良反应的影响缺乏系统的评价。因此，本研究采用循证医学方法，筛选出高质量的RCT和SR，系统评价了福莫特罗和其他β2受体激动剂的疗效和安全性，以期更好的指导临床用药。

1 资料和方法

1.1 纳入标准和排除标准

1.1.1 文献类型 随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)和系统评价(systematic review，SR)。

1.1.2 研究对象 根据《2013中国支气管哮喘防治指南(基层版)》[1]、《British Guideline on the Management of Asthma》[2]和《支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案)》[3]的标准诊断为支气管哮喘，且疗程>4周。

1.1.3 干预措施 试验组：福莫特罗，联合或不联合其他治疗；对照组：其他β2受体激动剂(沙美特罗、沙丁胺醇、特布他林)，联合或不联合其他治疗。

1.1.4 排除标准 ①研究方法不正确的研究；②重要资料不全又无法获取者；③对于重复发表的研究，剔除方法学报告欠严谨者；④结局指标不明确的研究。

1.1.5 结局指标 ①哮喘急性发作需要住院的概率；②哮喘急性发作需要口服糖皮质激素的概率；③呼气流量峰值；④第1秒用力呼气量；⑤不良反应发生率。

1.1.6 语种 限定为中文和英文。

1.2 文献检索 计算机检索Cochrane图书馆、PubMed数据库、Medline(Ovid) and MEDLINE In-Process & Other数据库、Embase(Ovid)数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库和万方数字化期刊全文库。各数据库的检索时间均为建库至2013年7月。中文检索词：福莫特罗、支气管哮喘、哮喘、随机、对照、盲法、单盲、双盲、三盲、安慰剂、系统评价、Meta分析、案例等。英文检索词：formoterol、asthma、randomized controlled trial、randomized、randomised、controlled clinical trial、clinical trial、randomly、trial、groups、placebo等。

1.3 资料提取 根据哮喘的疾病特征确定的提取项目有：①一般资料：人口学特征(性别构成)、疾病特征(诊断标准、疗效判定标准)、受试者特征(纳入排除标准、例数)、基线情况；②研究方法：随机方法、分配隐藏、盲法实施、选择性结果报道、数据缺失及其他可能偏倚情况；③干预措施：药物名称、剂量、给药次数、给药方法；④结果数据：连续资料收集每组人数、均数和标准差，分类资料搜集每组人数及发生率，疗程，数据丢失情况。数据提取应由2名研究员独立进行，然后交叉核对，如发生分歧则通过协商解决或由第3位研究员协助解决，信息不全时联系文献作者咨询，仍未获得信息时记为不清楚。

1.4 质量评价 根据Cochrane图书馆手册5.0推荐的方法，对以下指标进行评价：随机方法、分配隐藏、盲法实施、数据缺失、选择性报道。按照质量由高到低分为A、B、C 3个等级，所有质量标准均满足者，评为A级，偏倚发生风险较低；其中任意一项描述不清楚者，评为B级；其中任意一项未描述或不正确者评为C级，具有较高偏倚风险。

1.5 统计分析 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件进行Meta分析。首先采用卡方检验对纳入研究进行异质性分析，对无统计学异质性的研究采用固定效应模型；有统计学异质性的研究根据异质来源对各研究进行亚组分析，分亚组后仍有统计学异质性的研究采用随机效应模型。对结果测量的连续变量采用均数差(MD)，分类变量采用比值比(OR)，并用95%CI表示疗效分析统计量，对Meta分析结果的稳定性作敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果和质量评价 根据检索策略，共检索到2 857篇文献。7个数据库的检索结果如下：Cochrane图书馆488篇、PubMed数据库499篇、Medline数据库895篇、Embase数据库601篇、CNKI数据库138篇、维普数据库111篇和万方数据库125篇。排除英文重复文献1 637篇，中文重复文献200篇。经过筛选，纳入福莫特罗对比其他β2受体激动剂治疗支气管哮喘的文献共6篇(英文文献5篇，中文文献1篇)，涉及患者22 957名，其中试验组11 529名，对照组11 428名。纳入研究的基本信息见表1，文献质量评价见图1和图2。

2.2 福莫特罗组对比沙美特罗组

2.2.1 哮喘急性发作需要住院的概率 有1篇文献的2项研究报道了急性发作需要住院的概率，共纳入病例数17 922例。各研究之间无统计学异质性(I2=0%,P=0.39)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：福莫特罗组与沙美特罗组的哮喘急性发作需要住院的概率差异无统计学意义[OR=0.81, 95%CI(0.63, 1.04),P=0.10)]，见图3。

表1 纳入研究的基本信息

注：①哮喘急性发作需要住院的概率，②哮喘急性发作需要口服糖皮质激素的概率，③呼气流量峰值，④第1秒用力呼气量，⑤不良反应发生率。

图1 纳入研究的文献质量评价

图2 纳入研究的文献质量评价柱形图

2.2.2 哮喘急性发作需要口服糖皮质激素的概率 有2篇文献共3项研究报道了急性发作需要口服糖皮质激素的概率，共纳入病例数18 099例。各研究之间无统计学异质性(I2=0%,P=0.83)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：福莫特罗组与沙美特罗组的哮喘急性发作需要口服糖皮质激素的概率差异有统计学意义[OR=0.85, 95%CI(0.77, 0.94),P=0.001]，见图4。

2.2.3 不良反应发生率 有2篇文献报道了不良反应发生率，共纳入病例数380例。各研究之间无统计学异质性(I2=0%,P=0.50)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：福莫特罗组与沙美特罗组的不良反应发生率差异无统计学意义[OR=1.14, 95%CI(0.73, 1.78),P=0.56]，见图5。

2.3 福莫特罗组对比沙丁胺醇组

2.3.1 呼气流量峰值PEF 有2篇文献共6项研究报道了PEF值，共纳入病例数645例。各研究之间无统计学异质性(I2=0%,P=0.90)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：福莫特罗组与沙丁胺醇组的PEF值差异有统计学意义[WMD=47.56, 95%CI(28.68, 66.44),P<0.000 01]，见图6。

2.3.2 第1秒用力呼气量FEV1有2篇文献共6项研究报道了FEV1值，共纳入病例数666例。各研究之间无统计学异质性(I2=0%,P=0.47)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：福莫特罗组与沙丁胺醇组的FEV1值差异有统计学意义[WMD=0.35, 95%CI(0.23, 0.47),P<0.000 01]，见图7。

2.3.3 不良反应发生率 有2篇文献报道了不良反应发生率，共纳入病例数260例。各研究之间无统计学异质性(I2=0%,P=0.73)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：福莫特罗组与沙丁胺醇组的不良反应发生率差异无统计学意义[OR=1.12, 95%CI(0.60, 2.06),P=0.72]，见图8。

2.4 福莫特罗组对比特布他林

2.4.1 哮喘急性发作需要住院的概率 有2篇文献共4项研究报道了急性发作需要住院的概率，共纳入病例数2 862例。各研究之间无统计学异质性(I2=0%,P=0.81)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：福莫特罗组与特布他林组的哮喘急性发作需要住院的概率差异无统计学意义[OR=0.67, 95%CI(0.33, 1.35),P=0.26]，见图9。

2.4.3 呼气流量峰值PEF 有2篇文献报道了PEF值，共纳入病例数498例。各研究之间有统计学异质性(I2=81%,P=0.02)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示：福莫特罗组与特布他林组的PEF值差异无统计学意义[WMD=22.46, 95%CI(-15.76, 60.67),P=0.25]，见图11。

2.4.2 哮喘急性发作需要口服糖皮质激素的概率 有1篇文献的2项研究报道了急性发作需要口服糖皮质激素的概率，共纳入病例数1 037例。各研究之间有统计学异质性(I2=67%,P=0.08)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示：福莫特罗组与特布他林组的哮喘急性发作需要口服糖皮质激素的概率差异无统计学意义[OR=0.93, 95%CI(0.40, 2.16),P=0.87]，见图10。

2.4.4 不良反应发生率 有2篇文献报道了不良反应发生率，共纳入病例数625例。各研究之间无统计学异质性(I2=0%,P=0.65)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：福莫特罗组与特布他林组的不良反应发生率差异无统计学意义[OR=1.08, 95%CI(0.88, 1.33),P=0.44]，见图12。

图3 福莫特罗与沙美特罗对比对哮喘急性发作需要住院的概率的影响

图4 福莫特罗与沙美特罗对比对哮喘急性发作需要口服糖皮质激素的概率的影响

图5 福莫特罗与沙美特罗对比对不良反应发生率的影响

图6 福莫特罗与沙丁胺醇对比对PEF的影响

图7 福莫特罗与沙丁胺醇对比对FEV1的影响

图8 福莫特罗与沙丁胺醇对比对不良反应发生率的影响

图9 福莫特罗与特布他林对比对哮喘急性发作需要住院的概率的影响

图10 福莫特罗与特布他林对比对哮喘急性发作需要口服糖皮质激素的概率的影响

图11 福莫特罗与特布他林对比对PEF的影响

图12 福莫特罗与特布他林对比对不良反应发生率的影响

3 讨论

3.1 疗效和安全性分析 现有的文献经Meta分析表明，与另一长效的β2受体激动剂沙美特罗相比，福莫特罗在改善哮喘患者急性发作需要口服糖皮质激素的概率更小，二者在改善哮喘患者急性发作需要住院的概率没有显著差异；与短效的β2受体激动剂特布他林相比，二者在改善哮喘患者急性发作需要住院的概率和急性发作需要口服糖皮质激素的概率没有显著差异。在肺功能方面，与短效的β2受体激动剂沙丁胺醇相比，福莫特罗可显著改善哮喘患者的PEF和FEV1；与短效的β2受体激动剂特布他林相比，二者改善PEF方面没有显著差异。四种β2受体激动剂在引起不良反应方面没有显著差异。

3.2 局限性和建议 本研究纳入的试验方法学质量普遍较高，从文献角度看，研究结论的可信度较高，但具体到某一对照组由于纳入的样本量较少，部分指标未能按不同的对照组进一步分析。因此，期待更多设计合理、执行严格、多中心、大样本、系统化的临床随机对照试验，以便提供更多有意义的资料，为其临床应用取得更可靠的循证医学证据。

1 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组,中华医学会全科医学分会.中国支气管哮喘防治指南(基层版)[J].中华结核和呼吸杂志, 2013, 36(5): 331-336

2 British Thoracic Society, Scottish Intercollegiate Guidelines Network. British Guideline on the Management of Asthma[J]. Thorax, 2003, 58(s1):1-16

3 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案)[J].中华哮喘杂志, 2008, 2(1): 3-13

4 Ekstrom T, Ringdal N, Sobradillo V，etal. Low-dose formoterol Turbuhaler(registered trademark) (Oxis(registered trademark)) bid., a 3-month placebo-controlled comparison with terbutaline[J]. Respir Med, 1998,92: 1040-1045

5 Walters E H, Gibson P G, Lasserson T J,etal. Long-acting beta2-agonists for chronic asthma in adults and children where background therapy contains varied or no inhaled corticosteroid[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2007, 24(1): 1385

6 Walters E H, Walters J A, Gibson P W. Regular treatment with long acting beta agonists versus daily regular treatment with short acting beta agonists in adults and children with stable asthma[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2002, (4): 3901

7 Welsh E J, Cates C J. Formoterol versus short-acting beta-agonists as relief medication for adults and children with asthma[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2010, 8(9): 8418

8 张静, 陈小东, 余霞珍. 吸入福莫特罗与沙丁胺醇治疗支气管哮喘的疗效和安全性比较[J]. 中国临床药学杂志, 2004, 13(1): 4-6

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Liu Xiushu, Cao Yan, Du Lan, Zou Aiying

(The Second Affiliated Hospital of Tianjin University of TCM, Tianjin 300150)

Objective： To evaluate the efficacy and safety of fomoterol and other beta 2 agonists in the treatment of asthma. Method： Cochrane library, Pubmed database, Medline (Ovid) and MEDLINE In-Process & Other database, Embase(Ovid) database, CNKI database, VIP database and Wanfang database were searched. Randomized controlled trials (RCT) and systematic review (SR) of formoterol versus other beta 2 agonists such as salmeterol, salbutamol and terbutaline in asthma were selected, then quality evaluation and Meta-analysis were performed. The conclusions of SR included were taken into consideration. Results： There were 3 RCTs and 3 SRs in according with the inclusion criteria. When it comes to patients with an exacerbation requiring hospitalization, there were no significant differences between formoterol and salmeterol or terbutaline. There were also no significant differences between formoterol and salmeterol or salbutamol in patients with an exacerbation requiring oral corticosteroids. PEF and FEV1 of formoterol were better than salbutamol [WMD=47.56, 95%CI(28.68, 66.44),P<0.00001]and[WMD=0.35, 95%CI(0.23, 0.47)，P<0.00001], which showed that formoterol was more effective in improving lung function. There were no significant differences among four beta 2 agonists in total adverse events. Conclusion： There were no significant differences in lung function, patients with an exacerbation requiring hospitalization or oral corticosteroids and total adverse events except that formoterol was more effective in improving lung function than salbutamol.

formoterol, asthma, Meta analysis, randomized controlled trial, systematic review

2015-03-23

“十二五”国家科技支撑计划课题(No.2013BA106B04)

R974

A

1006-5687(2015)03-0027-06

*通讯作者：邹爱英，E-mail：liuxiushu2006@163.com。