益脂平胶囊治疗高脂血症有效性及安全性的多中心、随机对照双盲研究

靳利利，袁 丁，陈国通，刘红书，龙卫平，刘 晖，周义杰

·中医·中西医结合·

益脂平胶囊治疗高脂血症有效性及安全性的多中心、随机对照双盲研究

靳利利，袁 丁，陈国通，刘红书，龙卫平，刘 晖，周义杰

目的 评价益脂平胶囊治疗高脂血症的有效性和安全性。方法 采用多中心、双盲(试验者和受试者)、双模拟(药物和安慰剂)、平行对照研究方法，选择2011年1月—2013年5月于广东省第二中医院、福建省中医药研究院、桂林市中医医院、江门市五邑中医院、聊城市中医医院、清远市中医院、湛江市第二中医医院就诊的高脂血症患者626例，采用SAS 6.12 PROC PLAN程序，给定种子数、中心数，自动给出随机数字表，将患者随机分为试验组466例和对照组160例。对照组患者给予绞股蓝总甙胶囊联合模拟益脂平胶囊治疗，试验组患者给予模拟绞股蓝总甙胶囊联合益脂平胶囊治疗，两组患者均治疗12周。观察两组患者综合疗效、血脂控制达标率，治疗前后血脂指标〔总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)〕变化及不良反应情况。结果 治疗组患者综合疗效优于对照组(u=2.101，P=0.036)。两组患者血脂控制达标率及治疗前后TC、TG、LDL-C及HDL-C水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者均未出现与药物有关的不良反应。结论 益脂平胶囊治疗高脂血症安全有效，且较绞股蓝总甙胶囊综合疗效佳。

高脂血症；益脂平胶囊；绞股蓝总甙胶囊；多中心研究

血脂代谢异常是动脉粥样硬化形成的主要危险因素之一，亦是导致心脑血管疾病的病理基础[1-2]，且其并发症多、危害大。在我国农村及城市，循环系统疾病的发病率及病死率均呈持续上升趋势[3]。因此，调节异常血脂对预防动脉粥样硬化和减少心脑血管事件的发生具有重要意义。临床上主要应用他汀类及贝特类药物控制血脂，虽取得一定临床疗效，但因该药不良反应多、血脂控制率低且不能长期服用等缺点，导致临床应用受限。中医理论认为高脂血症主要以脾气亏虚为本、血瘀痰浊阻络为标、血脉受损为主要病因病机，并提出以健脾益气、活血化痰为主要治疗原则。益脂平胶囊是在系统回顾中医及现代医学对血脂异常认识的基础上，经反复药效学、病理生理学试验研制而成的中药制剂，其主要有效成分是由黑木耳提取，具有健脾益气、化痰活血之功效，临床常用于治疗以神疲乏力、少气懒言、头晕心悸、胸脘痞闷等为主要临床表现的高脂血症(气虚痰瘀证)。为了获得益脂平胶囊治疗高脂血症(气虚痰瘀证)的循证医学证据，本研究采用随机、双盲(试验者和受试者)、双模拟(药物和安慰剂)、阳性药平行对照、多中心、优效性临床试验对照方法，选择绞股蓝总甙胶囊作为对照，以评价益脂平胶囊的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年1月—2013年5月于广东省第二中医院、福建省中医药研究院、桂林市中医医院、江门市五邑中医院、聊城市中医医院、清远市中医院、湛江市第二中医医院就诊的高脂血症患者680例，最后纳入研究共626例，采用SAS 6.12 PROC PLAN程序，给定种子数、中心数，自动给出随机数字表，将患者随机分为试验组466例和对照组160例。两组患者年龄、性别、病程、高脂血症类型及血脂异常危险程度比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。

1.2 标准

1.2.1 诊断标准 西医诊断标准：参考中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会制定的“中国成人血脂异常防治指南”推荐的血脂异常临床分型标准、血脂水平分层标准、血脂异常危险分层标准及血脂异常患者治疗后总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的目标值。中医诊断标准：(1)主症：①气促、神疲、乏力；②头晕心悸、胸脘痞闷；③心前区刺痛。次症：①自汗、懒言；②头重如裹、呕恶痰涎；③肢体麻木。舌象：舌体淡，或舌质紫暗，或有瘀点、瘀斑；苔白、厚腻或白腻。脉象：沉细，或弦滑，或涩。诊断：具备主症①②③中任两项中的各1个症状，并具备次症①②③中任两项的各1个症状，结合舌象脉象方可诊断。

1.2.2 纳入标准 (1)符合高脂血症诊断标准；(2)年龄30～70周岁；(3)性别不限；(4)膳食评价总分≤5分；(5)依从性好，遵医嘱、配合治疗及检查等；(6)同意参加本试验并签署书面知情同意书。

1.2.3 排除标准 (1)继发性高脂血症者；(2)服用影响血脂代谢药物者；(3)合并严重心、脑血管及造血等系统严重原发性疾病者；(4)严重高血压、1型糖尿病、2型糖尿病(经降糖药物治疗，空腹血糖仍≥11.0 mmol/L)者；(5)肝肾功能异常〔丙氨酸氨基转移酶(ALT)和/或天冬氨酸氨基转移酶(AST)≥参考值上限1.5倍，肌酐(Cr)>参考值上限〕者；(6)对本研究所用药物的已知成分过敏及过敏体质者；(7)恶性肿瘤、长期酗酒、药物依赖或精神疾病者；(8)妊娠、哺乳期或近期有生育计划者；(9)研究者判断不宜参加临床试验者；(10)近3个月内参加过或正在参加其他临床试验者；(11)依从性差、中途退出、出现严重脏器损伤、急危重症及有传染病者；(12)纳入后发现不符合纳入标准者；(13)纳入后因各种原因未使用任何试验药物者；(14)无任何记录者。

1.2.4 试验中止标准 发生严重不良反应、中期无效、申办者要求中止试验、监督管理总局因某种原因勒令中止试验。

1.3 治疗方法 (1)对照组：绞股蓝总甙胶囊(60 mg/粒，生产厂家：安康北医大制药股份有限公司，国药准字Z61020109，生产批号：20100215)，1粒/次，3次/d，口服；联合模拟益脂平胶囊(生产批号：101001)，3粒/次，3次/d，口服。(2)试验组：模拟绞股蓝总甙胶囊(生产批号：20100901)，1粒/次，3次/d，口服；联合益脂平胶囊(0.2 g/粒，生产厂家：汕头经济特区鮀滨制药厂，国药准字Z19990070，生产批号：100901)，3粒/次，3次/d，口服。模拟益脂平胶囊、模拟绞股蓝总甙胶囊与益脂平胶囊、绞股蓝总甙胶囊颜色、气味、外观完全一致而不含其有效成分。两组患者疗程均为12周。

表1 两组患者一般资料比较

注：a为χ2值

1.4 观察指标 观察两组患者综合疗效，血脂控制达标率，治疗前后血脂指标〔TC、三酰甘油(TG)、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)〕变化及不良反应情况。

1.4.1 综合疗效及血脂控制达标判定标准 根据《中药新药临床研究指导原则》[4]判定综合疗效，其中实验室各项检查恢复正常为临床控制；TC下降≥20%、TG下降≥40%、HDL-C上升≥0.26 mmol/L、TC-HDL-C/HDL-C下降≥20%，达到以上任一项者为显效；TC下降10%～20%、TG下降20%～40%、HDL-C升高0.10～0.25 mmol/L、TC-HDL-C/HDL-C下降10%～20%，达到以上任一项者为有效；未达到有效标准者为无效。根据中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会制定的“中国成人血脂异常防治指南”[3]判定血脂异常危险程度，低危：TC<6.22 mmol/L，LDL-C<4.14 mmol/L；中危：TC<5.2 mmol/L，LDL-C<3.37 mmol/L；高危：TC<4.14 mmol/L，LDL-C<2.6 mmol/L；极高危：TC<3.10 mmol/L，LDL-C<2.07 mmol/L。

1.4.2 安全性分析 观察治疗前后两组患者空腹血糖、血常规、尿常规、粪常规+隐血试验、肝肾功能及心电图变化及治疗期间不良事件发生情况。

2 结果

2.1 两组患者综合疗效比较 治疗组患者综合疗效优于对照组，差异有统计学意义(u=2.101，P=0.036，见表2)。

表2 两组患者综合疗效比较(例)

Table 2 Comparisom of comprehensive therapeutic effect between the two groups

组别例数临床控制显效有效无效对照组160 42 40 3939试验组46613514212663

2.2 血脂控制达标率 治疗后对照组患者血脂控制达标60例，血脂控制达标率为37.50%；试验组患者血脂控制达标211例，血脂控制达标率为45.28%。两组患者血脂控制达标率比较，差异无统计学意义(χ2=2.936，P=0.096)。

2.3 两组患者治疗前后血脂指标比较 两组患者治疗前后TC、TG、LDL-C及HDL-C水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表3)。

2.4 安全性分析 两组患者治疗前后空腹血糖、血常规、尿常规、粪常规+隐血试验、肝肾功能及心电图均无明显改变。治疗期间试验组7例患者出现不良事件，不良事件发生率为1.52%；对照组6例患者出现不良事件，不良事件发生率为3.53%，但均与药物无关。两组患者不良事件发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.296，P>0.05)，且均未出现严重不良事件。

3 讨论

高脂血症是一种人体脂质代谢异常性疾病，亦是发生心脑血管疾病的病理基础，且严重危害人类健康。高脂血症患者主要采用饮食疗法[5]，疗效欠佳时方采用降脂药物治疗。目前，常用的降脂药疗效确切但不良反应明显，如胃肠道反应、肝损伤或肌痛等，且无法有效治疗混合型高脂血症。为此，中药凭借其疗效确切、不良反应少及多部位、多靶点综合调脂的优势而成为降脂药物研究的主要方向。

本研究参照《药物临床试验质量管理规范》和《中药品种保护指导原则》中对照药物的选择原则，选择已上市的绞股蓝总甙胶囊作为对照药物，该药主要成分为绞股蓝总甙，具有养心健脾、益气活血、除痰化瘀、降血脂的功效，适用于伴心悸气促、胸闷肢麻、眩晕头痛、健忘耳鸣、自汗乏力或脘腹胀满等心脾气虚、痰阻瘀血的高脂血症者。该药的主要功效与益脂平胶囊相近，且是目前国内临床疗效确切且广泛应用的降脂中药，符合公认、有效、可比的原则。

益脂平胶囊由汕头经济特区鮀滨制药厂从药用和食用胶质真菌──黑木耳中提取有效成分制成的中药制剂。现代研究发现，黑木耳主要成分黑木耳多糖有广泛的生理活性及很好的药用价值，黑木耳具有调节免疫功能、降血脂、抗血栓、抗衰老、抗肿瘤及抗凝等重要药理作用[6]。在降脂方面，黑木耳多糖可明显降低进食高脂肪胆固醇饲料小鼠的TC、游离胆固醇、胆固醇酯、TG及β-脂蛋白水平[7-8]。同时，由于黑木耳药源丰富，价格低廉，栽培技术易掌握，并成功采用现代生物发酵技术制得菌丝体，为深入研究其医药价值提供了规模化生产的物质基础。

表3 两组患者治疗前后血脂指标比较

注：TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇；a为t′值，b为u值，余为t值

本研究采用益脂平胶囊治疗高脂血症，并将绞股蓝总甙胶囊作为对照药物，结果显示，治疗组患者综合疗效优于对照组，但两组患者在血脂控制达标率、治疗前后血脂指标及安全性方面相近，提示益脂平胶囊治疗高脂血症安全有效，且较绞股蓝总甙胶囊综合疗效佳，值得临床推广。

[1]周筱琼，于小妹，叶雄伟，等.高脂血症患者血浆致动脉粥样硬化指数与血栓形成危险因子的相关性[J].中国动脉硬化杂志，2010，18(10)：799-802.

[2]水黎明.高脂血症遗传与环境影响因素分子流行病学研究[D].杭州：浙江大学，2012.

[3]中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南[J].中华心血管病杂志，2007，35(5)：390-419.

[4]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2002年.

[5]李婷婷，徐东建.高脂血症的饮食保健[J].中国现代药物应用，2014，8(24)：209-210.

[6]陈和生，孙振亚.黑木耳多糖的研究进展[J].时珍国医国药，2013，14(5)：300.

[7]韩春然，徐丽萍.黑木耳多糖的提取、纯化及降血脂作用的研究[J].中国食品学报，2007，7(1)：54-58.

[8]张文婷.黑木耳多糖药理活性研究[D].长春：吉林农业大学，2012.

(本文编辑：谢武英)

Effectiveness and Safety of Yizhiping Capsules on Hyperlipidemia：A Multi-center，Randomized Controlled Double-blind Trial

JINLi-li，YUANDing，CHENGuo-tong，etal.TheSecondTraditionalChineseMedicineHospitalofGuangdongProvince，Guangzhou510000，China

Objective To evaluate the effectiveness and safety of yizhiping capsules on hyperlipidemia.Methods From January 2011 to May 2013，based on the principles of multi-center，randomized，double-blind(tester and subjects)，double- dummy，parallel control，a total of 626 hyperlipidemia patients were selected in the Second Traditional Chinese Medicine Hospital of Guangdong Province，Traditional Chinese Medicine Institute of Fujian，Traditional Chinese Medicine Hospital of Guilin，Wuyi Traditional Chinese Medicine Hospital of Jiangmen，Traditional Chinese Medicine Hospital of Liaocheng，Traditional Chinese Medicine Hospital of Qingyuan，the Second Traditional Chinese Medicine Hospital of Zhanjiang.By SAS 6.12 PROC PLAN software，seed number，center number and random number table were made and the patients were randomly divided into control group(n=160)and test group(n=466).Patients of control group were given gynostemma total glucoside capsules and mimetic yizhiping capsules，while patients of test group were given yizhiping capsules and mimetic gynostemma total glucoside capsules，both groups treated for 12 weeks.Comprehensive therapeutic effect，blood lipid control rate，blood lipid parameter(including TC，TG，LDL-C，HDL-C)before and after treatment ，incidence of adverse reactions were compared between the two groups.Results The comprehensive therapeutic effect of test group was statistically significantly better than that of control group(u=2.101，P=0.036).No statistically significant differences of blood lipid control rate was found between the two groups(P>0.05)；neither of TC，TG，LDL-C，HDL-C before or after treatment between the two groups(P>0.05).No one of the two groups occurred obvious adverse reactions during the treatment.Conclusion Yizhiping capsules is effective and safe in treating hyperlipidemia，which has significantly better comprehensive therapeutic effect than ynostemma total glucoside capsules.

Hyperlipidemias；Yizhiping capsules；Gypenoside capsules；Multicenter studies

510000 广东省广州市，广东省第二中医院(靳利利，袁丁)；福建省第二人民医院(陈国通)；聊城市中医院(刘红书)；柳州市中医院(龙卫平)；湛江市中医院(刘晖)；桂林市中医院(周义杰)

靳利利，袁丁，陈国通，等.益脂平胶囊治疗高脂血症有效性及安全性的多中心、随机对照双盲研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(6)：104-107.[www.syxnf.net]

R 589.2

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.06.033

2015-02-15；

2015-06-14)

Jin LL，Yuan D，Chen GT，et al.Effectiveness and safety of yizhiping capsules on hyperlipidemia：a multi-center，randomized controlled double-blind trial[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(6)：104-107.